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Morbus Fabry - Symptome, Diagnostik, Therapie & Fabry Zentren

(Bildquelle: Genzyme GmbH)

Der Morbus Fabry (Fachbegriff: Morbus = Erkrankung) ist eine seltene, erblich bedingte sogenannte lysosomale Speicherkrankheit.

Die gesundheitlichen Beschwerden des M. Fabry sind sehr vielfältig. Sie treten oft schon im Kindes- oder Jugendalter auf. Diese werden leider häufig missverstanden, nicht beachtet oder sogar fehldiagnostiziert.

Die Fabry´sche Erkrankung wird durch einen Mangel des lysosomalen Enzyms α-Galaktosidase (Fachbegriff: α-GAL) verursacht. Stoffwechselvorgänge im Körper werden von speziellen Eiweißstoffen, den Enzymen gesteuert.

Ein Mangel des Enzyms α-Galaktosidase verursacht die Fabry´sche Erkrankung, denn die α-Galaktosidase ist am Abbau von zuckerhaltigen Fettstoffen (Fachbegriff: Glykosphingolipide) beteiligt.

Aufgrund einer komplett fehlenden oder ungenügenden Aktivität des Enzyms sammeln sich Speichersubstanzen, vor allem Globotriaosylceramid (GL-3),  in den Wänden von Blutgefäßen sowie auch in anderen Geweben an. Die Erkrankung führt zu Funktionsstörungen vieler Organe, die im weiteren Verlauf der Krankheit bis zum Schlaganfall, Herzinfarkt oder zur Dialysepflicht führen können.

Die Fabry-Krankheit ist eine seltene Erkrankung, was heißt das?

Morbus Fabry wird x-chromosomal gekoppelt vererbt, weshalb hauptsächlich Männer betroffen sind. Bei ihnen liegt die Häufigkeit bei 1:40.000. Aber auch Frauen können durchaus zu behandelnde Symptome bis zu einem Vollbild der Erkrankung entwickeln. Dies wurde in der Ver­gan­gen­heit stark unterschätzt.

Welche verschiedenen Varianten des Morbus Fabry gibt es?

Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass es Ausprägungsformen der Fabry´schen Erkrankungen gibt, die auf wenige Organe beschränkt sein können und zudem erst im höheren Lebensalter auftreten. Patienten mit dieser „milderen" Ausprägung haben häufig zwar eine erniedrigte Aktivität des Enzyms, diese liegt aber deutlich über den Enzym-Aktivitätswerten der Patienten mit sogenanntem „klas­sischem Fabry". Von der sogenannten kardialen Variante wird gesprochen, wenn Fabry-Patienten (fast) nur Herz­symptome zeigen, bzw. von einer sogenannten renalen Variante, wenn vorwiegend die Nieren der Patienten befallen sind.

Die Morbus Fabry-Erkrankung ist seit über 100 Jahren bekannt, trotzdem führt sie bis zum heutigen Tage ein Schattendasein. Im Jahre 1898 veröffentlichten die beiden Ärzte – der Deutsche Johann Fabry und der Engländer William Anderson – (weshalb die Erkrankung im angelsächsischen Raum auch als Fabry-Anderson-Krankheit bezeichnet wird) die ersten Berichte über Patienten mit purpurroten punktförmigen Hautflecken. Unabhängig von­ein­ander berichteten sie über diese Hauterscheinungen, die sich über größere Körperpartien erstreckten. Damit beschrieben diese beiden Ärzte eines der auffälligsten Symptome bei M. Fabry-Patienten, das manchmal auch als erstes Krankheitszeichen auftritt.

Inzwischen ist bekannt, dass der Morbus Fabry eine sogenannte Multiorganerkrankung ist. Außer der Haut kann sie auch die Nieren, die Augen, das Nervensystem und das Herz betreffen. Da diese Erbkrankheit aber sehr selten vorkommt, haben auch heute noch nur wenige Ärzte von der Fabry-Krankheit je gehört. Selbst viele Fachärzte wussten lange Zeit nur wenig über diese seltene Krankheit. Die Fabry-Erkrankung wird meistens erst mit einer Verzögerung von vielen Jahren erkannt, weil das Krankheitsbild von Patient zu Patient sehr unterschiedlich ausfallen kann.

Welche organbezogenen Symptome der Morbus Fabry-Patienten sind beschrieben?

Wie sieht die Nierenbeteiligung bei Morbus Fabry aus?

Mit der Erkrankungsdauer werden durch die Fett­stoff­ablagerungen vor allem die Nieren, das Herz sowie das zentrale und periphere Nervensystem geschädigt. Das erste Anzeichen einer Nierenbeteiligung ist eine erhöhte Eiweißausscheidung (Fachbegriff: Proteinurie).

Diese kann bereits im Kindes- und Jugendalter auftreten und schreitet mit zunehmendem Alter stetig fort. Vor­nehm­lich bei nicht behandelten männlichen M. Fabry-Patienten kann ein solcher Erkrankungsprozess im Nierenversagen enden. Dann müssen solche Patienten meist an die Dialyse (umgangssprachlich: "Blutwäsche").

Wie sieht die Herzbeteiligung bei der Fabrykrankheit aus?

Bei etwa jedem 3. Morbus Fabry-Patienten wirken sich die Glycosphingolipidablagerungen mit zunehmendem Alter auch auf das Herz aus. Bei männlichen Erkrankten beginnt die Herzbeteiligung häufig bereits in der zweiten Lebensdekade.  Diese schreitet dann kontinuierlich fort. Bei betroffenen Frauen geschieht dies erst rund zehn Jahre später. Die Herzbeschwerden werden durch die Vergrößerung des linken Herzens (Fachbegriff: Linksherzhypertrophie) ausgelöst.

Erste Symptome einer Beteiligung des Herzens können sein:

  • Luftnot unter Belastung
  • Müdigkeit und auch Abgeschlagenheit

Viele Morbus Fabry-Patienten bekommen Herz­rhyth­musstörungen.

Wie sieht die Beteiligung des Nervensystems beim Morbus Fabry aus?

Gleich mehrfach beeinträchtigen die Stoffablagerungen in den Zellen das Nervensystem, indem sie Fehlfunktionen des Systems hervorrufen und auch Schmerzen ver­ur­sa­chen. Dazu zählen: Brennende Schmerzen an den Händen und Füßen, es kann zu einer Unfähigkeit, richtig schwitzen zu können (Fachbegriff: „Hypohidrose“) kommen. Hitze wird schlecht vertragen, der Speichel- und Tränenfluss kann vermindert sein, es kommt zu  Verdauungsstörungen, auch zu Kreislaufschwäche mit Benommenheit und Schwindel sowie zu Kopfschmerzen.

Zu den späten Komplikationen des Morbus Fabry zählen die Störungen des zentralen Nervensystems. Etwa ein Viertel der Fabry-Patienten klagten im Alter ab 25 Jahren zumindest zeitweise über Durchblutungsstörungen im Gehirn. Nicht wenige von ihnen können schon vor dem vierzigsten Lebensjahr einen Schlaganfall (Fachbegriff: Apoplex) erleiden.

Wie sieht die Beteiligung des Magen- und Darm-Trakts beim Morbus Fabry aus?

Mindestens die Hälfte aller Morbus Fabry-Patienten leidet auch unter Beschwerden des Verdauungstraktes (Fachbegriff: Gastro-Intestinaltrakt). Diese Verdau­ungs­schwie­rig­keiten sind die Folge von Ablagerungen der Fett­stoffe in der Darmwand, den Magen- und Darmgefäßen und der Nervenfasern des Gastrointestinaltraktes. Trans­port­störungen der Nährstoffe in Magen und Darm, episodischer Durchfall, Völlegefühl und vorzeitige Sättigung, von der Nahrungsaufnahme abhängige krampfartige Bauch­­schmerzen und auch Blähungen zählen zu den häufigsten Beschwerden. In geringerem Maße zählen dazu: Verstopfungen, Übelkeit und Erbrechen.

Als vorbeugende Maßnahmen und um Untergewicht vorzubeugen, sollten Patienten mit Morbus Fabry mehrere kleine Mahlzeiten auf den Tag verteilt zu sich nehmen und Beschwerden auslösende oder verstärkende Lebensmittel meiden oder weglassen.

Wie sieht die Beteiligung der Augen beim Morbus Fabry aus?

Vor allem Linsentrübungen und Hornhauttrübungen sind die häufigsten Augenveränderungen, die bei fast allen M. Fabry-Patienten bereits frühzeitig auftreten können.

Besonders charakteristisch sind die Trübungen der Hornhaut durch winzige feine Ablagerungen. Da diese Ablagerungen ein ähnliches Muster wie die Speichen in einem Rad haben, werden sie auch als sogenannte Cornea verticillata oder Vortexkeratopathie bezeichnet.

Diese Veränderung beeinträchtigt nicht die Sehkraft. Sie ist aber ein wichtiges diagnostisches Merkmal. Von einem Augenarzt kann dies mit einer Spaltlampe leicht festgestellt werden.

Als sogenannte „Fabry-Katarakte“ werden bei Morbus Fabry-Patienten auch Linsentrübungen festgestellt. Auch werden beim Augenarzt Gefäßanomalien der Bindehaut festgestellt

Wie sieht die Beteiligung der Haut beim Morbus Fabry aus?

Eine typische Hautveränderung, die durch zahllose purpurrote Punkte gekennzeichnet ist (Fachbegriff: Angiokeratome), zählt zu den sichtbaren Merkmalen des Morbus Fabry. Oft treten erst bei Jugendlichen oder jungen Erwachsenen mit der Fabry´schen Erkrankung die rötlich-violetten Hautflecke auf. Diese unterscheiden sich in Anzahl, Größe (Durchmesser der Flecke bis zu mehreren Millimetern) und der Auffälligkeit.

In der Regel befinden sie sich an den Lenden, dem Gesäß, dem Nabel und den Oberschenkeln (im sogenannten „Badehosenbereich“): Vereinzelt befinden sie sich auch an den Händen oder auf der Innenseite der Lippen. Wenn nur die Hautsymptome auftreten, ist das kein eindeutiges Zeichen für M. Fabry. Auch bei Gesunden können solche oder ähnliche Hautveränderungen auftreten.

Wie wirken sich Schmerzen auf die Lebensqualität beim Morbus Fabry aus?

Erste Beschwerden bei der Fabry-Krankheit sind zum Teil heftig brennende, stechende Schmer­zen in den Händen oder in den Füßen (Fachbegriff: Neuropathische Schmerzen). Bereits im Alter zwischen 5 und 10 Jahren leiden etwa 80% der Patienten daran. Diese Schmerzen können nur wenige Minuten bis zu mehreren Tagen anhalten. Die Lebensqualität wird durch Schmerzen in besonderem Maße negativ beeinträchtigt.

Auch können ausgeprägte Phasen des Schmerzes psychische Beschwerden wie z. B. Hoffnungslosigkeit und depressive Verstimmungen, Antriebsstörungen oder auch erhöhte Reizbarkeit auslösen. Deshalb ist eine gut funktionierende Behandlung der Schmerzen bei M. Fabry sehr wichtig.

Wie sieht die Diagnostik bei Patienten mit Morbus Fabry aus?

Wie kann ein Morbus Fabry festgestellt werden?

Bevor Morbus Fabry diagnostiziert wird, haben viele Patienten bereits eine lange Odyssee von Arzt zu Arzt hinter sich. Es dauert oft Jahre, bis der Fabry-Patient auch wirklich die Diagnose „Morbus Fabry“ erfährt. Dies obwohl die ersten Symptome der Erkrankung bereits in der Kindheit und Jugend auftauchen. Die meisten Auffälligkeiten sind we­nig spezifisch. Sie werden in der Regel über eine lange Zeit nicht mit der seltenen Krankheit in Verbindung gebracht.

Auch werden zum Beispiel die Schmerzen bei Kindern immer wieder als „Wachstumsschmerzen“ fehlgedeutet.

Da die Fabry-Erkrankung selten und im Erscheinungsbild oft unterschiedlich ist, denken Ärzte nicht sofort an diese Erkrankung. Neun Fachärzte werden von Fabry-Patienten im Durchschnitt konsultiert, bis endlich die korrekte Diagnose gestellt wird – ein langer Leidensweg.

Die Fabry´sche Erkrankung sollte möglichst frühzeitig diagnostiziert und therapiert werden, denn ohne Behandlung ist die Lebenserwartung von M. Fabry-Patienten erheblich eingeschränkt.

Warum leiden Kinder besonders unter der späten Diagnose?

Da Kinder keine wirkliche Erklärung für die eigenen Beschwerden haben, kann ihre Situation zu einer zu­sätz­lichen psychischen Belastung führen. Nicht diagnostizierte Kinder leiden auch unter ihrer geringen körperlichen Belastbarkeit, z.B. beim Schulsport. Deswegen werden sie manchmal von Gleichaltrigen ausgegrenzt.

Wenn sie das Gefühl haben, nicht gemocht und akzeptiert zu werden, kann dies das Selbstwertgefühl negativ be­ein­trächtigen und auch zu seelischen Störungen führen. Doch leider wird ein Morbus Fabry bislang bei den meisten der Patienten erst im Erwachsenenalter erkannt. Und dies, obwohl sie schon seit der Kindheit Beschwerden hatten.

Diagnostik-Initiative für lysosomale Speicherkrankheiten – Ihr Arzt weiß mehr!

Ab sofort bietet die Diagnostik-Initiative von Archimed Life Science GmbH Ärzten bei Verdacht auf eine der seltenen Erkrankungen wie Morbus Gaucher, Morbus Fabry, Morbus Pompe oder auf MPS I die Aktivitätsmessung des jeweils betroffenen Enzyms per Trockenblut-Testung in einem anerkannten Speziallabor an. Die Genzyme GmbH, Deutschland, Teil der Sanofi-Gruppe, unterstützt diese Diagnostik-Initiative, daher kann Archimed Ärzten die Trockenblut-Testung kostenfrei anbieten.

Lysosomale Speicherkrankheiten sind sehr selten, sie zählen zu den Orphan Diseases (seltene Krankheiten) und zeigen in ihrem Verlauf meist eine Vielzahl von verschiedenen Symptomen. Das macht die Diagnose sehr schwierig. Aus diesem Grund werden die Krankheiten bei vielen Patienten oft erst sehr spät erkannt. Schwere Organschäden können dann meist nicht mehr rückgängig gemacht werden. Eine frühzeitige Diagnose ist daher wichtig.

Wie sieht eine symptomatische Therapie der Fabry-Erkrankung aus?

Als symptomatisch wird eine Behandlung des M. Fabry bezeichnet, wenn sie die Krankheitszeichen lindert. Diese Therapie beseitigt damit jedoch nicht die Krank­heits­ursache. In Europa gab es bis Mitte 2001 ausschließlich symptomatische Möglichkeiten einer Behandlung für M. Fabry-Patienten: Diese waren die

  • Vermeidung schmerz­auslösender Reize (z.B. Stress, Hitze, Sonnenlicht, körperliche Anstrengung, Tem­pe­ra­tur­än­derungen)
  • Vermehrte Zufuhr von Flüssigkeit bei heißem Wetter und bei körperlicher Belastung
  • Eine fettarme Diät bei Magen-Darm-Beschwerden und eventuell auch zusätzliche Medikamente
  • Bei leichtem Eiweißverlust über die Nieren wurde eine Nierenschonkost angeraten
  • Eine Dialyse bzw. eine Transplantation der Nieren bei schwerer Schädigung der Nieren
  • Bei Atemwegsbeschwerden wurde ein Nikotinverbot ausgesprochen - strikter Verzicht auf das Rauchen
  • Zur Vorbeugung eines Schlaganfalls wurden gerin­nungs­hemmende Medikamente eingesetzt

Wie funktioniert eine Infusionstherapie bei Morbus Fabry?

Eine ursächliche (Fachbegriff: kausale) Be­hand­lung ist seit dem August 2001 in Europa erhältlich. Das fehlende Enzym α-Galaktosidase wird bio­tech­no­lo­gisch produziert und dem Körper per Infu­sion zugeführt. Dadurch kann die in den Blutgefäßwänden und anderen Körpergeweben abgelagerte Substanz abgebaut werden. Man kann dies durchaus mit der Zuckerkrankheit (Fachbegriff: Diabetes mellitus) ver­gleichen; hier fehlt das Hormon Insulin, sodass der Zucker (Fachbegriff: Glukose) nicht ausreichend verstoffwechselt wird.

Wie alle Substanzen im Körper, so wird auch das künstlich zugeführte Enzym (α-Galaktosidase) wieder abgebaut. Deshalb muss die ursächliche Therapie in Form von regelmäßigen Infusionen ein Leben lang durchgeführt werden. Diese spezifische Therapie kann im Gegensatz zu einer krankheitszeichenbezogenen Behandlung in fast allen betroffenen Organsystemen wirken und somit die Ursache der Morbus Fabry-Symptome beseitigen.

Welchen Krankheitsverlauf und welche Auswirkungen hat Morbus Fabry auf den Körper?

Die Fabry-Krankheit ist eine Multiorganerkrankung und schreitet ohne Behandlung stetig fort. Die Fettstoffe kön­nen im Körper nicht abgebaut werden. Diese reichern sich dadurch in ganz unterschiedlichen Geweben des menschlichen Körpers  an. Das betrifft viele Organe wie Nieren, Herz, Nervensystem, Augen und auch die Haut.

Welche Symptome des Morbus Fabry treten im Krankheitsverlauf auf?

Grafik zum Krankheitsverlauf bei Morbus Fabry
(Quelle: Genzyme GmbH)

Bereits im Alter von vier bis acht Jahren (also schon in der Kindheit) treten die ersten erkennbaren Beschwerden beim Morbus Fabry auf. Diese sind zum Beispiel:  brennende Schmerzen in Händen und Füßen und auch Magen-Darm-Probleme oder auch die verminderte Fähigkeit zu schwitzen. Mit zunehmendem Lebensalter sind dann mehr und mehr Organe von der Fabry-Erkrankung betroffen. Es drohen auch vorzeitige Herzinfarkte  oder Schlaganfälle und Nierenversagen.

Der individuelle Verlauf der Fabry-Erkrankung ist bisher leider nicht vorhersagbar. In dieser Beziehung ist jeder Fabry-Patient anders. Es gibt verschiedene Variationen des Morbus Fabry.

Bei einigen Patienten sind fast nur Herz-Symptome (Herzvariante) oder Nieren-Symptome (Nierenvariante) erkennbar, während klassische Krankheitszeichen an Auge und Haut oder Schmerzen fehlen können.

Fabry Kompetenzzentren

Spezialisierte Kliniken und Zentren, die sich mit den Erkrankungen M. Gaucher / M. Fabry / M. Pompe und MPS I beschäftigen, sind hier aufgelistet.

Die Erfahrung hat gezeigt, dass ein Patient – vom ersten Verdacht auf eine lysosomale Speicherkrankheit bis zur Therapie – oft eine Odyssee bei unterschiedlichen Fachärzten durchläuft.

Spezialisierte Kliniken und Zentren verfügen über langjährige Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit lysosomalen Speicherkrankheiten. Dieses Wissen möchten sie Ärzten und Patienten gerne zur Verfügung stellen und haben deswegen ihre Kontaktdaten angegeben.

Bei Fragen wenden Sie sich bitte direkt an die entsprechenden Kliniken und Zentren.

Hinweis:
Die auf dieser Website befindliche Liste von spezialisierten Kliniken bzw. Zentren ist nicht abschließend. Bislang nicht aufgeführte Zentren können jederzeit ergänzt werden.

Fabry Zentren

Reihenfolge nach Postleitzahl

Charité - Campus Virchow-Klinik
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologi
e
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Ansprechpartner: Dr. med. Sima Canaan-Kühl (Charité Universitätsmedizin Berlin)
Telefon: (030) 45055-3159 oder -3230
Telefon: (030) 45055 3242 (Sekretariat)
E-Mail: Sima.canaan-kuehl@remove-this.charite.de

Spezialsprechstunde Morbus Fabry
Frau Dr. Jessica Kaufeld 
Medizinische Hochschule Hannover 

Abteilung für Nieren- und Hochdruckkrankheiten 
Carl-Neuberg-Straße 1 
30625 Hannover 
Telefon: 0511 / 532 3000
Mobile: 0176 / 15323018

Centrum für Seltene Erkrankungen (CeSER)
Universitäts-Kinderklinik
Frau Dr. Nesrin Karabul
Alexandrinenstr. 5
44791 Bochum
Telefon: 0234-5092610
Fax: 0234-5092612
E-Mail: n.karabul@remove-this.klinikum-bochum.de

Universitätsklinikum Münster
Medizinische Klinik und Poliklinik D

Albert-Schweitzer-Str. 33
48149 Münster
Ansprechpartner: Univ.-Prof. Dr. Dr. med. Eva Brand, MD, PhD
Telefon: (0251) 83 48746, Fax: (0251) 83 46979
E-Mail: Eva.Brand@remove-this.ukmuenster.de

HSK - Dr. Horst Schmidt Kliniken GmbH
Zentrum für seltene Erkrankungen (ZSE)

Ludwig-Erhard-Strasse 100
65199 Wiesbaden
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Maurizio Scarpa
Dr. med. Christina Lampe
Telefon: (0611) 43 2326
E-Mail: Christina.Lampe@remove-this.hsk-wiesbaden.de

Universitätsklinikum  Würzburg
Zentrum Innere Medizin

Med. Klinik/Nephrologie
Oberdürrbacher Straße
69708 Würzburg
Ansprechpartner: Prof. Dr. med. Christoph Wanner
Telefon: (0931) 201-39301 (Sekretariat)
E-Mail: WannerC@klinik.uni-wuerzburg.de

Bewegungsvideos für Fabry-Patienten

Bewusst bewegen im Alltag

Die Bewegungsvideos sind eine Anleitung, die speziell auf Ihre Bedürfnisse als Patient ausgerichtet sind und Ihnen helfen sollen, sich den Alltag zu erleichtern. Sie umfassen kleinere Trainingseinheiten zur Dehnung, Koordi­nation, Entspannung und Kräftigung, die Sie auch ohne besondere „Grundfitness” in Ihren Tagesablauf integrieren können. Hilfe annehmen heißt, sich selbst helfen.

Sie dürfen bei den Übungen keinerlei Schmerzen, Schwindel, Übelkeit oder sonstige Beschwerden fühlen. Bei Zweifeln oder Unsicherheit wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt.

 

Mit freundlicher Genehmigung von Robin Müller Schober

Fersen und Fussballen anheben

Oberkörper aufrichten

Schulterkreisen

Rudern mit dem Theraband

Zähne putzen

Morbus Fabry - Symptome, Diagnostik, Therapie & Fabry Zentren

Was ist Morbus Fabry?

Morbus Fabry ist eine seltene Stoffwechselstörung aus der Gruppe der lysosomalen Speichererkrankungen, die auf einem genetisch bedingten Mangel eines Enzyms beruht und mittels Substitution dieses Enzyms therapierbar ist. (Germain DP 2010) Die Fabry Erkrankung tritt mit einer Häufigkeit von ca. 1:40.000 auf. Doch sind zu einer genauen Epidemiologie noch weitere Untersuchungen nötig, denn es wird eine hohe Dunkelziffer vermutet. (Germain DP 2010; Desnick RJ 2001) Trotz des X-chromosomalen Erbgangs sind Frauen nicht nur Überträger der Erkrankung. Sie können auch selbst an M. Fabry erkranken, wenn auch in der Regel weniger schwer. (Germain DP 2010) Weitere Bezeichnungen für Morbus Fabry (ICD-10: E75.2) sind Angiokeratoma universale, Angiokeratoma corporis diffusum, Anderson Fabry Syndrom oder Morbus Fabry Syndrom.
Verursacht wird M. Fabry durch einen genetisch bedingten Mangel des lysosomalen Enzyms Alpha Galaktosidase A (αGalA). Lysosomale Enzyme sorgen für den Abbau von Stoffwechselprodukten im Lysosom. Die Alpha Galaktosidase A ist für den Abbau von speziellen Sphingolipiden, den Glykosphingolipiden, verantwortlich. Bei Patienten mit M. Fabry akkumulieren die Glycosphingolipide, insbesondere das Globotriaosylceramid (GL-3, auch Gb3 genannt), zunehmend im vaskulären Endothel, in der Niere, im Herzen sowie im peripheren Nervensystem. Mit der fortschreitenden Krankheitsprogression geht eine deutlich verkürzte Lebenserwartung einher. (Germain DP 2010)  Bei Männern liegt sie im Durchschnitt zwischen 41 und 50 Jahren, bei Frauen zwischen 50 und 70 Jahren. (MacDermont 2001 females, MacDermont 2001 males) Eine Prognose für den Krankheitsverlauf ist schwer zu geben. Denn zahlreiche Mutationen des Gens für αGalA sorgen dafür, dass das Enzym vollständig fehlen oder aber vermindert aktiv sein kann. Hierdurch kann die Erkrankung unterschiedlich stark ausgeprägt sein. (Germain DP 2010; Migeon BR 2008) Bei Frauen, die das Geschlechtschromosom X in zweifacher Ausfertigung besitzen, wird zufallsmäßig während der Embryonalentwicklung ein X-Chromosom ganz oder weitgehend stillgelegt. Je nachdem in welchem Gewebe davon das defekte αGalA-Gen betroffen ist, verläuft die Erkrankung unterschiedlich schwer.

Die Enzymaktivität der αGalA lässt sich mittels eines einfachen Trockenblut-Tests messen. Eine zusätzlich molekulargenetische Abklärung kann besonders bei Frauen, deren Enzymaktivität noch im Normbereich liegt, Klarheit bringen. (Germain DP 2010) Seit 2001 steht mit der Enzymersatztherapie mit rekombinant hergestellten Enzymen eine kausale Therapie bei M. Fabry zur Verfügung. Sie baut gezielt das gespeicherte GL-3 in den Zellen betroffener Organsysteme ab. (Eng CM 2001)

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Germain DP Fabry disease, Orphanet Journal of Rare Diseases 2010;5:30; www.ojrd.com/content/5/1/30.
Desnick RJ et al. α-Galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle (Hrsg.): The metabolic and molecular basis of inherited disease. 8. Ausgabe, Verlag McGraw-Hill, 2001,S.3733–3774.
Migeon BR X inactivation, female mosaicism, and sex differences in renal diseases. In: JASN. Band 19, Nummer 11, November 2008,S.2052–2059.
MacDermot KD et al.. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet. 2001;38:769-775.
MacDermot KD et al. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet. 2001;38:750-760.
Eng CM et al. A Phase 1/2 Clinical Trial of Enzyme Replacement in Fabry Disease: Pharmacokinetic, Substrate Clearance, and Safety Studies. Am J Hum Genet. 2001;68:711-722.

1. Morbus Fabry Symptome

1.1 Was sind häufige Symptome bei Morbus Fabry?

  • Multiple Organe betroffen: Durch den progredienten Verlauf der Fabry Erkrankung sind nach und nach immer mehr Organe von der fortschreitenden Speicherung der Glyko­sphin­go­lipide betroffen, auch das Gehirn, das Herz und die Nieren.­ Das führt zu schwerwiegenden Beschwerden wie Schlaganfall, Herz­in­suf­fi­zienz, Myokardinfarkt und Nephropathie bis hin zur Dialysepflicht oder der Notwendigkeit einer Nierentransplantation. Im Frühstadium häufig auftretende Symptome sind neuropathische Schmerzen in Händen und Füßen, Hypo –oder Anhidrose und gastrointestinale Beschwerden. (Germain DP 2010)

  • Enzym-Restaktivität bestimmt Verlauf: Welche Symptome Fabry Patienten entwickeln, hängt wesentlich von der αGalA-Restaktivität ab: (Germain DP 2010)
    • Ist keine αGalA-Restaktivität mehr vorhanden, spricht man vom „klassischen Verlauf“ – die Symptome setzen meist bereits im Alter von 4-8 Jahren ein und die Progression der Erkrankung verläuft rascher.
    • Bei einer αGalA-Restaktivität zeigen sich erste Beschwerden in der Regel später und sind auch schwächer ausgeprägt.

  • Verlauf nicht vorhersehbar: Nicht jeder Fabry Patient entwickelt im Laufe seines Lebens alle Fabry Symptome. Bei manchen Patienten sind ausschließlich Herz oder Nieren betroffen, während bei anderen typische Fabry Symptome wie gastrointestinale Beschwerden oder Angiokeratome fehlen.

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Germain DP Fabry disease, Orphanet Journal of Rare Diseases 2010;5:30; www.ojrd.com/content/5/1/30.

Fabry-Symptom im Badehosenbereich
Fabry typische Angiokeratome im Badehosenbereich, (Bildquelle: Mit freundlicher Genehmigung von R.J. Desnick, PhD, MD, New York, USA)
Fabry-Symptom um den Bauchnabel
„Angiokeratome periumbilikal“ (Quelle: Dr. F. Breunig (Fallbericht in „Der Nephrologe“, Nr. 3706))
Typische Hornhauttrübung bei Morbus Fabry
Typische Hornhauttrübung bei Morbus Fabry (Bildquelle: Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. I. Lanzl, München (2005))

1.2 Welche Frühmanifestationen des Morbus Fabry gibt es und wie äußern sie sich?

Beim klassischen Verlauf zeigen sich die Symptome meist bereits im Alter von 4-8 Jahren. Ein Hauptsymptom des Morbus Fabry im Kindesalter sind Schmerzen. Diese können sich entweder als episodischer Schmerz äußern, der von den Extremitäten nach innen ausstrahlt, oder als chronischer Schmerz, der auch mit Missempfindungen einhergehen kann. Besonders starke, schubweise auftretende Schmerzen werden als Fabry-Krisen bezeichnet (Germain DP 2010; He L 2008)

Häufige Symptome der Frühphase des Morbus Fabry sind:

  • Polyneuropathie bei Kindern: intermittierende neuropathische, brennende Schmerzen in Händen und Füßen
  • Wärme- oder Kälteunverträglichkeit
  • Hypo- oder Anhidrose
  • rezidivierende Fieberschübe beim Kind
  • Angiome vorwiegend an den Leisten, Oberschenkeln oder dem Gesäß
  • Hornhaut- und Linsentrübungen (Cornea verticillata /Vortexkeratopathie; meist ohne Visusbeeinträchtigung)
  • Magen-Darm-Beschwerden
  • Proteinurie, Mikroalbuminurie
  • reduzierte körperliche Belastbarkeit

Germain DP Fabry disease, Orphanet Journal of Rare Diseases 2010;5:30; www.ojrd.com/content/5/1/30.
He L, Sommer C. Neurologische Manifestation bei Patienten mit Morbus Fabry. DNP – Der Neurologe & Psychiater. 2008;9:23-28.

1.3 Was sind die typischen Symptome von Morbus Fabry im Erwachsenenalter?

Mit zunehmendem Alter schreitet die Fabry Erkrankung weiter voran. Die Funktion von Nieren- und Herzmuskelzellen wird immer weiter beeinträchtigt, es kommt zu progredienten Organschäden sowie zu Durchblutungsstörungen. Daher können im Erwachsenenalter zusätzlich folgende Symptome auftreten:

  • Nephropathie, Niereninsuffizienz, Dialysepflicht
  • Linksventrikuläre Hypertrophie ohne Hypertonus, Kardiomyopathie, Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Klappenanomalien, Myokardinfarkt,
  • Schlaganfall, Hemiplegien, Hemiparästhesien, TIA bereits bei M. Fabry im Jugendalter
  • Depressionen

Obwohl das fehlerhafte Gen über das X-Chromosom vererbt wird, erkranken an Morbus Fabry auch Frauen. Die Morbus Fabry Symptome bei Frauen können die gleichen wie bei Männern sein, auch wenn sie in der Regel weniger schwer ausgeprägt sind. (Germain DP 2010)

Germain DP Fabry disease, Orphanet Journal of Rare Diseases 2010;5:30; www.ojrd.com/content/5/1/30.

1.4 Wie sieht die Nierenbeteiligung bei Morbus Fabry aus?

  • Niere häufig betroffen - Eine Nierenbeteiligung wird bei etwa der Hälfte aller Fabry Patienten beobachtet (Mehta A et al, 2010). Die Fabry Nephropathie kann bereits bei Kindern und Jugendlichen auftreten und schreitet mit dem Alter fort. Bei erwachsenen Fabry Patienten gehört die Nierenfunktionsstörung zu den führenden Symptomen der Erkrankung (Mehta A et al, 2010; Germain DP, 2010).

  • Akkumulation von Speichermaterial - Ursache sind Einlagerungen von Ceramidtrihexosid (Globotriaosylceramid, GL-3, Gb3) in den glomerulären Endothel-, Mesangial- und Interstitiumzellen sowie den funktionell besonders wichtigen Podozyten der Nieren. GL-3-Akkumulation ist bereits früh im Verlauf der Krankheit nachweisbar und führt unter anderem zu einer Schädigung der Podozyten-Ausläufer. Diese sind für die Filterfunktion der Niere essenziell (Tøndel C et al, 2013).

  • Proteinurie früh im Krankheitsverlauf - Der erste Hinweis auf eine Nierenbeteiligung ist häufig eine Mikroalbuminurie oder Proteinurie. In der Folge kommt es zu einem progredienten Verlust der glomerulären Filtrationsleistung (GFR). Die Störungen der Nierenfunktion im weiteren Verlauf sind bedingt durch Glomerulosklerose, interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie (Germain DP, 2010).

  • Nierenversagen möglich - Ohne Behandlung kann bei Patienten mit klassischem M. Fabry in der dritten bis fünften Lebensdekade eine terminale Niereninsuffizienz (CKD Stadium 5) auftreten. Das Nierenversagen kann eine Dialyse oder Nierentransplantation erforderlich machen (Germain DP, 2010).

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Mehta A et al. QJM 2010; 103: 641-659
Germain DP. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 30
Tondel C et al. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 137-148

1.5 Was sind kardiologische Symptome bei M. Fabry?

Beschwerden am Herzen treten bei mehr als der Hälfte aller Fabry Patienten auf (Seydelmann N et al, 2015). Grundsätzlich können alle kardialen Strukturen betroffen sein (Mehta A et al, 2010), charakteristisch ist eine Herzhypertrophie der linken Herzkammer. Bei Männern mit klassischem Morbus Fabry treten kardiale Symptome typischerweise ab dem 30. Lebensjahr auf, bei Frauen später.

Die kardialen Manifestationen sind die Folge der GL-3  Einlagerungen in Myozyten, im Reizleitungsgewebe, Herzklappen und im Endothel kardialer Gefäße (Seydelmann N et al, 2015). Typisch für M. Fabry ist eine progrediente konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie; im Verlauf entwickelt sich eine myokardiale Fibrose.

Anzeichen für eine kardiale Beteiligung können aber auch sein:

  • Rhythmusstörungen
  • verdickter Papillarmuskel
  • Herzklappenanomalie sowie
  • Myokardinfarkt

Eine fortgeschrittene Kardiomyopathie erhöht das Risiko für maligne Herzrhythmusstörungen (Seydelmann N et al, 2015). Unter anderem Arrhythmie-bedingt weisen Fabry Patienten ein erhöhtes Schlaganfallrisiko auf. Darum sollten vor allem bei jüngeren Patienten ungeklärte TIA Symptome auch an einen Morbus Fabry denken lassen.

Echo-4-Kammerblick eines „typischen“ Fabry-Patienten (Mit freundlicher Genehmigung von F. Weidemann, Unna)
MRT-Aufnahme: Kardiale Fibrose (Mit freundlicher Genehmigung von F. Weidemann, Unna)

Seydelmann N et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015; 29: 195-204
Mehta A et al. QJM 2010; 103: 641-659

1.6 Wie sieht die Beteiligung des Nervensystems beim Morbus Fabry aus?

Neurologische Symptome gehören zu den frühesten und häufigsten Symptomen des M. Fabry. Die Beschwerden sind vielfältig und reichen von Schmerzen über autonome Dysregulation bis zu Schlaganfällen und Depressionen (Mehta A et al, 2010).

  • Brennende Schmerzen in Händen und Füßen: Die Mehrheit der Fabry Patienten leidet unter Schmerzen. Charakteristisch sind sogenannte Brennschmerzen oder „Akroparästhesien“ in den distalen Gliedmaßen (Akren). Sie treten meist intermittierend und bereits im Kindes- oder Jugendalter auf (Germain DP, 2010; Mehta A, 2010). Als neuropathische Schmerzen beruhen sie auf einer Dysfunktion der nicht-myelinisierten dünnen C-Fasern (Dütsch M, Hilz MJ, 2010). Ein wichtiger Trigger für Fabry Schmerzen sind schnelle Temperaturwechsel. Dabei spielt es keine Rolle, ob sie auf Fieber,  erhöhter Umgebungstemperatur oder körperlicher Anstrengung basiert (Sommer C et al, 2013).

  • Fabry-Krisen: Als Fabry-Krisen bezeichnet man extreme Schmerzen über mehrere Tage, die kaum auf Analgetika ansprechen. Aufgrund dieser ist die Lebensqualität von Fabry Patienten deutlich eingeschränkt (Sommer C et al, 2013).
    Cave: Für die Diagnostik von Fabry Schmerzen ist eine konventionelle Neurografie nicht geeignet. Diese erfasst nur die für die Berührungssensitivität zuständigen dicken A-Fasern, die bei Fabry Patienten aber meist nicht beeinträchtigt sind (Dütsch M, Hilz MJ, 2010; Arning et al, 2012; Ausnahme. Dialysepatienten). Eine in der Praxis unkompliziert anwendbare Diagnosehilfe für Morbus Fabry bietet der aus einem Fragebogen und drei einfachen Bedside-Tests bestehende FabryScan®.

  • Hypohidrose/Anhidrose: Als Folge einer autonomen Dysregulation weisen viele Fabry Patienten eine verminderte Fähigkeit zu schwitzen auf. Bei manchen ist die Schweißbildung vollständig gestört. Körperliche Anstrengung können sie deshalb schlecht oder gar nicht tolerieren (Germain DP, 2010, Mehta et al. 2010). Eine Teilnahme am Schulsport ist für Kinder vielfach nicht möglich.

  • Zerebrovaskuläre Symptome: Fabry Patienten haben ein zwölffach erhöhtes Schlaganfallrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (Fellgiebel A et al. 2006). Eine wichtige Ursache sind vermutlich Einlagerungen der Speichersubstanz in den vaskulären Endothelzellen. Diese können zu Mikroangiopathien und in der Folge zu Marklagerläsionen im Gehirn führen (Kolodny E et al., 2915). Neben Schlaganfällen und TIA sind bei M. Fabry aber auch Fälle von intrazerebralen Blutungen, subarachnoidalen Blutungen, Mikroblutungen und Hirnvenenthrombosen beschrieben. Sowohl Schlaganfälle als auch TIA treten bei Fabry Patienten früher auf als in der Allgemeinbevölkerung (Kolodny E et al., 2915, Mehta et al. 2010).

  • Depressionen: Knapp die Hälfte aller Fabry-Patienten in einer britischen Untersuchung litt an einer Depression, mehr als ein Drittel an einer schweren Depression – allerdings werden Depressionen bei Fabry Patienten im Praxisalltag selten diagnostiziert. Depressionen können die Lebensqualität stark beeinträchtigen (Mehta A et al. 2010; Germain DP et al. 2010).

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Mehta A et al. QJM 2010; 103: 641-659
Germain DP. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 30
Dütsch M, Hilz MJ. Rev Med Interne 2010; S243-50
Sommer C et al. Der Internist 2013; 1: 121-130
Arning K  et al. J Neurol 2012; 259: 2393-2400
Fellgiebel A et al. Lancet Neurol. 2006; 5: 791-795
Kolodny E et al. Stroke 2015; 46: 302-313

1.7 Wie äußern sich gastrointestinale Beschwerden bei Morbus Fabry?

Magen-Darm-Beschwerden bei Fabry umfassen Schmerzen (häufig postprandial) sowie Durchfälle, Übelkeit, Krämpfe und Verstopfung. Die Magen Darm Symptome betreffen mehr als die Hälfte aller Fabry Patienten und werden bereits bei Kindern beobachtet (Mehta et al 2010).

Mehta A et al. QJM 2010; 103: 641-659

1.8 Wie sieht die Beteiligung der Haut bei Morbus Fabry aus?

Ein sichtbares Merkmal des M. Fabry sind winzige rote Punkte auf der Haut, die typischerweise im Badehosenbereich lokalisiert sind. Es handelt sich dabei um oberflächliche Angiome, die vielfach auch als Angiokeratome bezeichnet werden. Die kleinen roten Punkte auf der Haut treten bereits früh um Krankheitsverlauf auf. Sie können auch periumbilikal oder im Bereich der Schleimhäute und auf den Lippen vorkommen. Ein Angiom (Angiokeratom) kann sowohl vereinzelt als auch in Gruppen auftreten (Mehta et al 2010, Germain DP, 2010).

Eindeutige Angiome im Badehosenbereich (Mit freundlicher Genehmigung von A. Eggert, Würzburg & M. Möhrenschlager, München)
Vereinzelte, leicht zu übersehende Angiome z.B. periumbilikal oder im Mundbereich (Mit freundlicher Genehmigung von F. Breunig, Würzburg, Fallbericht in „Der Nephrologe“, Nr. 3706)

Mehta A et al. QJM 2010; 103: 641-659
Germain DP. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 30

1.9 Wie sieht die Beteiligung der Augen bei Morbus Fabry aus?

Typische Morbus Fabry Augenbeteiligung:

  • Cornea verticillata: Wirbelförmige grau-gelbliche Hornhauttrübung (Cornea verticillata, Vortexkeratopathie) bei knapp drei Vierteln der Patienten; bedingt durch Ablagerungen der Speichersubstanz in den kornealen Epithelzellen
  • Linsentrübung (Fabry-Katerakt)
  • Gefäßbeteiligung mit aneurysmatischen Aussackungen und vermehrter Schlängelung der Blutgefäße (Tortuositas vasorum)

Die Besonderheiten des Morbus Fabry am Auge sind häufig bereits im Frühstadium mittels einer Spaltlampenuntersuchung nachweisbar, bereiten aber in der Regel keine Beschwerden und beeinträchtigen das Sehen nicht (Mehta et al 2010, Germain DP, 2010).

Augenärzte aufgepasst: Morbus Fabry ist die einzige bekannte Ursache für eine Cornea verticillata – sofern sie nicht medikamenteninduziert beispielsweise durch Amiodaron, Chloroquin etc.,  verursacht wird. Ophthalmologen können daher eine wichtige Rolle bei der Diagnose des M. Fabry spielen: Lässt sich eine medikamentöse Ursache für eine Cornea verticillata ausschließen, sollten sie an Morbus Fabry denken und den Patienten zur weiteren Abklärung an den Hausarzt überweisen.

Cornea verticillata (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. S. Pitz, Augenklinik Universitätsmedizin Mainz)

Wichtiger Hinweis für alle Ophthalmologen!
In Kürze erhalten Sie einen großen Umschlag mit dem Aufdruck „Morbus Fabry im Blick“. Es handelt sich hierbei NICHT um übliche Werbung, sondern um eine gezielte Aufklärungskampagne, bei der SIE mithelfen können, Menschen mit seltenen Erkrankungen zu helfen! Machen Sie mit!

Anliegen der laufenden Disease Awareness Kampagne „Morbus Fabry im Blick“, ist es, das Bewusstsein von Ophthalmologen für diese Erkrankung zu erhöhen und die Datenlage zur Prävalenz zu verbessern. Dafür werden Augenärzte aufgerufen, über einen festgelegten Zeitraum alle Fälle einer Cornea verticillata in ihrer Praxis bzw. Klinik zu dokumentieren. Eine Cornea verticillata kann auch im Rahmen einer medikamentösen Therapie mit Amiodaron, Chloroquin oder Vandetanib auftreten. Auch in diesem Fall empfiehlt sich eine Abklärung der Diagnose Morbus Fabry mittels Enzymtestung.

 

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Mehta A et al. QJM 2010; 103: 641-659
Germain DP. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 30

2. Wie ist der Erbgang bei Morbus Fabry?

Morbus Fabry wird von Mutationen im GLA-Gen verursacht, das für die alpha-Galaktosidase A kodiert, wobei mittlerweile über 700 krankheitsauslösende Mutationen bekannt sind. Der M. Fabry Erbgang ist X-chromosomal. Sowohl Männer als auch Frauen können das veränderte Gen an ihre Nachkommen weitergeben: Da männliche Nachkommen aber nur ein X-Chromosom besitzen, erkranken sie immer, wenn sie von einem Elternteil ein mutiertes Gen geerbt haben. Bei weiblichen Patienten dagegen liegen jeweils ein krankes sowie ein gesundes X-Chromosom vor. Morbus Fabry Frauen sind dabei nicht nur Überträgerinnen, sie können auch selbst Symptome entwickeln. In der Regel erkranken sie aber später und weniger schwer als männliche Patienten. Um Betroffene frühzeitig identifizieren und behandeln zu können, ist eine Familienanamnese wichtig (Mehta A et al., 2010; Germain DP et al., 2010).

Morbus Fabry Vererbung: Vater erkrankt, Mutter gesund:
Töchter eines an Fabry erkrankten Vaters sind immer betroffen, da sie jeweils ein X-Chromosom von Vater und Mutter erben und somit immer das erkrankte Gen des Vaters tragen. Söhne von kranken Vätern dagegen bleiben gesund, da sie vom Vater das Y-Chromosom, nicht aber das veränderte X-Chromosom erben.
Morbus Fabry Vererbung: Vater gesund, Mutter erkrankt:
Sowohl Söhne als auch Töchter einer an Fabry erkrankten Mutter erkranken mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit, je nachdem, ob sie ihr gesundes oder verändertes X-Chromosom geerbt haben.

Germain DP Fabry disease, Orphanet Journal of Rare Diseases 2010;5:30; www.ojrd.com/content/5/1/30.
Mehta A et al. QJM 2010; 103: 641-659

3. Wie wird Morbus Fabry diagnostiziert?

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der Heterogenität der Symptome vergehen bei Fabry Patienten durchschnittlich immer noch bis zu 20 Jahre bis schließlich die korrekte Diagnose gestellt wird. Bis dahin wurden meist zahlreiche Fachärzte konsultiert. Nicht selten haben diese zunächst Fehldiagnosen gestellt, weil sie die Symptome irrtümlicherweise anderen, häufigeren Krankheiten zugeordnet haben. Die Herausforderung für den Arzt besteht also darin, überhaupt an Morbus Fabry zu denken.
(Mehta A et al., 2010; Germain DP et al., 2010).

Bestimmung des Lyso-GL-3-Plasmawertes
Durch die verminderte Aktivität der α-GAL steigt auch der Spiegel des Globotriaosylsphingosids (Lyso-GL-3), einer löslicheren und deacylierten Form des eigentlichen Substrats GL-3, im Plasma an. Ein hoher Wert des Laborparameters Lyso-GL-3 kann deshalb die Diagnose Morbus Fabry bestätigen. Besonders bei Frauen mit einer α-GAL-Aktivität im Bereich des Norm-Wertes, kann die Bestimmung des Lyso-GL-3 den Verdacht auf Morbus Fabry erhärten.
Aerts JM et al. Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease. Proc Natl Acad Sci USA (2008) 105: 2812-2817

Der Lyso-GL-3 – Spiegel im Plasma korreliert darüber hinaus mit dem Schweregrad der Erkrankung. Je höher der Plasma-Spiegel desto wahrscheinlicher sind im Laufe der Erkrankung klinische Symptome. Lyso-GL-3 ist ein unabhängiger Risikofaktor für die linksventrikuläre Hypertrophie bei Frauen und für Schäden an der weißen Substanz (Substantia alba) bei Männern.
Smid BE et al. Plasma globotriaosylsphingosine in relation to phenotypes of Fabry disease. J Med Genet (2015) 52: 262-268

Durch eine Enzymersatztherapie kann der Lyso-GL-3 – Plasmaspiegel signifikant verringert werden. Der Parameter gilt deshalb auch als Biomarker für das Ansprechen auf die Therapie. In der Zukunft könnte der Lyso-GL-3 – Wert auch zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden.
Rombach SM et al. Plasma globotriaosylsphingosine: diagnostic value and relation to clinical manifestations of Fabry disease. Biochim Biophys Acta (2010) 1802:741-8

FabryScan®
Ein hilfreiches Tool für die M. Fabry Diagnostik ist der „FabryScan®“: Er besteht aus einem vom Patienten auszufüllenden Fragebogen sowie drei einfachen bettseitigen Untersuchungen. Die zehn Fragen befassen sich detailliert mit typischen Fabry Symptomen und helfen so den Morbus Fabry von Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen wie beispielsweise der rheumatoiden Arthritis abzugrenzen. Die Untersuchungen testen die Funktion der klein- bzw. großkalibrigen Nervenfasern, wobei bei M. Fabry typischerweise nur die dünnen C-Fasern betroffen sind. Für alle Antworten und Untersuchungsergebnisse werden Punkte vergeben – je höher die Gesamtpunktzahl, desto wahrscheinlicher ist ein Morbus Fabry.
(Arning K. et al., 2012).

Sicherung der Diagnose
Die Diagnose Morbus Fabry lässt sich sodann mittels spezieller Labordiagnostik sichern. Dafür steht heute ein einfach anzuwendender Trockenbluttest zur Verfügung. Bei Männern erfolgt die M. Fabry Diagnostik über die Bestimmung der Enzymaktivität der alpha-Galaktosidase A. Da diese bei Frauen im Normbereich liegen kann, ist für die Morbus Fabry Diagnostik bei Frauen zusätzlich eine genetische Analyse nötig. Standardmäßig im Labor gemessene Blutwerte spielen keine Rolle für die Fabry Diagnostik (Mehta A et al., 2010; Germain DP et al., 2010).

3.1 Wie wird die Enzymaktivität bei Morbus Fabry bestimmt?

Für die M. Fabry Diagnostik erfolgt die Bestimmung der Aktivität der alpha-Galkatosidse A in Leukozyten. Quasi als universeller Fabry Test steht dafür heute ein einfach in den Praxisalltag zu integrierender Trockenbluttest zur Verfügung: Auf eine Trockenblutkarte werden einige Tropfen Blut aufgetropft und, nachdem sie getrocknet sind, zur Analyse in ein spezialisiertes Diagnostik Labor eingesandt. Bei Männern ist eine Erkrankung an M. Fabry durch eine erniedrigte Enzymaktivität eindeutig nachgewiesen (Mehta A et al., 2010; Germain DP et al., 2010).

(Bildquelle: Genzyme GmbH)

Morbus Fabry Test: Die Bestimmung der Enzymaktivität, die genetische Analyse sowie die Bestimmung von Lyso-GL-3 als potenzieller Verlaufsparameter können aus ein- und derselben Karte erfolgen.

3.2 Wie erfolgt die genetische Analyse bei Morbus Fabry?

Für die Morbus Fabry Diagnostik bei Frauen ist eine genetische Analyse erforderlich, da die Enzymaktivität der alpha-Galaktosidase A im Normbereich liegen kann. Dieser Gentest kann aus derselben Karte mit Trockenblut erfolgen wie die Enzymdiagnostik. Für die Gendiagnostik werden zunächst Hotspots im GLA-Gen analysiert, von denen bekannt ist, dass sie bei M. Fabry häufig von einer Genmutation betroffen sind. Zudem wird das Gen vollständig sequenziert, um die Befunde abzusichern.

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3.3 Wie lässt sich der Verlauf bei Fabry Patienten kontrollieren?

  • Regelmäßige Kontrollen im Zentrum: Fabry Patienten sollten sich regelmäßig zur Kontrolle in ihrem interdisziplinären Fabry Zentrum vorstellen – in der Regel halbjährlich bis jährlich. Dort werden die einzelnen Krankheitsmanifestationen wie beispielsweise Nierenfunktionsstörungen oder kardiale Manifestationen durch Fachärzte mit ihren jeweils facheigenen Methoden erfasst und beurteilt (Messung der glomerulären Filtrationsrate, Test auf Proteinurie, etc.). Gegebenenfalls wird die Therapie angepasst.
    (Mehta A et al., 2010; Germain DP et al., 2010)

  • Biomarker Lyso-GL-3 – Mit Lyso-GL-3 steht seit Kurzem ein Marker  zur Verfügung, der gegenwärtig auf seine Eignung als Biomarker für den Krankheitsverlauf und auch das Therapieansprechen (Aerts JM et al. 2008; van Breemen MJ et al., 2011; Niemann M et al. 2014; Smid et al. 2011) geprüft wird. Aus der Trockenblutkarte kann zusätzlich zu Enzymaktivität und genetischer Analyse auch der Lyso-GL-3 Wert ermittelt werden. Zudem kristallisiert sich heraus, dass der Lyso-GL-3 Wert auch bei der Diagnose von Frauen mit Morbus Fabry geeigneter ist.
    (Rombach SM et al. Mol Genet Metab. 2010 Feb;99(2):99-108)

3.4 Was sind die häufigsten Fehldiagnosen bei Morbus Fabry?

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung denken viele Ärzte bei der Morbus Fabry Diagnostik zunächst an häufigere Erkrankungen, die ihnen geläufiger sind. Häufige Fehldiagnosen bei M. Fabry sind unter anderem multiple Sklerose, Wachstumsschmerzen, unklare Polyneuropathie sowie Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises.
(Mehta A et al., 2010; Germain DP et al., 2010)

Morbus Fabry Differentialdiagnose:
Ein Verdacht auf Morbus Fabry sollte aufkommen bei:

  • Niereninsuffizienz unklarer Genese
  • Linksventrikulärer Hypertrophie unklarer Genese
  • Schlaganfall oder TIA in jüngeren Jahren
  • Schmerzen an Händen und Füßen/Verschlechterung bei Hitze/Anstrengung
  • Angiomen
  • Hypo-/Anhydrose
  • Frühen Todesfälle bei nahen Verwandten besonders aufgrund von Nierenversagen oder Herzproblemen

Germain DP Fabry disease, Orphanet Journal of Rare Diseases 2010;5:30; www.ojrd.com/content/5/1/30.
Mehta A et al. QJM 2010; 103: 641-659
Arning K et al. J Neurol 2012; 259: 2393-400
Aerts MJ et al. PNAS 2008; 105: 2812-2817
van Breemen MJ et al. Biochim Biophys Acta 2011; 1812: 70-76
Niemann M et al. Circ Cardiovasc Genet 2014; 7: 8-16
Smid BE et al. Orphanet J Rare Dis 2011, 6: 69

4. Welche therapeutischen Ansätze gibt es bei Morbus Fabry?

Bei Morbus Fabry kommt es aufgrund eines defekten Gens zu einem Mangel an α-Galaktosidase A. Das führt zu einer kontinuierlichen, Speicherung von Glykosphingolipiden in den Lysosomen verschiedener Gewebe. Da es sich um eine genetisch bedingte, progredient verlaufende Erkrankung handelt, muss die Morbus Fabry Therapie ein Leben lang erfolgen.

4.1 Was ist eine Enzymersatztherapie und welche Vorteile hat sie?

Bis vor wenigen Jahren war die Morbus Fabry Behandlung nur symptomatisch möglich gewesen. Erst seit 2001 ist eine spezifische Enzymersatztherapie mit einer rekombinant hergestellten Form der humanen α-Galaktosidase A möglich. Im Gegensatz zu einer symptomatischen Behandlung, setzt die Enzymersatztherapie spezifisch an der Krankheitsursache an:

Bei einer Enzymersatztherapie wird das fehlende Enzym über eine Infusion zugeführt. Über den Blutkreislauf erreicht es die Zielzellen. Mit Hilfe spezifischer Rezeptoren wird das rekombinante Enzym durch die Zellmembran in die Lysosomen transportiert. Dort sorgt es für den Abbau der akkumulierten Glykosphingolipide.

Gesunde Zelle
Morbus Fabry Speicherzelle
Infusion des Ersatzenzyms bei Morbus Fabry
Aufnahme des Ersatz-Enzyms bei Morbus Fabry
Abbau des akkumulierten Substrats bei Morbus Fabry
Morbus Fabry Speicherzelle unter Therapie

(Bildquelle aller Abbildungen: Genzyme GmbH)

Das deutsche Heilmittelwerbegesetz (HWG) schreibt vor, den Zugang zu fachspezifischen Inhalten zu rezeptpflichtigen Medikamenten nur Fachkreisen zu ermöglichen.

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4.2 Was ist die Chaperontherapie?

Pharmakologisch wirksame Chaperone sollen durch Beeinflussung der fehlerhaften Proteinkonformation deren Restenzymaktivität erhöhen. Sie lagern sich dabei spezifisch an die entsprechenden Proteine an, werden dabei aber kein fester Bestandteil des zu faltenden Proteins. Chaperone begleiten die Proteine an den Zielort, den Lysosomen, und lösen sich dann wieder von diesen ab. Die Chaperontherapie greift nur bei jenen krankheitsauslösenden Mutationen, die zu einem fehlgefalteten Protein führen. Bei Mutationen, die beispielsweise zu deutlich verkürzten Proteinen führen oder bei denen das Protein komplett fehlt, funktioniert diese Therapieform naturgemäß nicht (non-amenable mutation). Seit 2016 ist eine Chaperontherapie zur Behandlung des Morbus Fabry für Patienten ab 16 Jahre verfügbar, die eine zugängliche Mutation haben (amenable mutation) und die noch eine ausreichende Nierenrestfunktion besitzen (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

4.3 Wie kann Morbus Fabry noch behandelt werden?

Adjuvante Therapie bei Morbus Fabry

Symptomatische Begleittherapie

(Germain DP 2010)

  • Anpassung der Lebensgewohnheiten an die Erkrankung:
    • Vermeidung von Reizen wie Hitze, Stress, körperlicher Anstrengung
    • spezielle Bewegungsprogramme zur Schmerzlinderung, Entspannung und Kräftigung der Muskulatur
    • individuell abgestimmte Ernährung bei gastrointestinalen Problemen
    • psychosoziale Beratung und Betreuung zur Krankheitsbewältigung

Medizintechnische Begleittherapie

(Germain DP 2010)

  • organspezifische Begleittherapie
  • hängt vom klinischem Verlauf ab (Symptomatik, Organbeteiligung, Ausprägung und Stadium der Erkrankung)
  • Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium können erforderlich sein:
    • Dialyse oder Nierentransplantation bei terminaler NiereninsuffizenzImplantation eines Herzschrittmachers im Spätstadium der Kardiomyopathie
    • Implantation eines Herzschrittmachers im Spätstadium der Kardiomyopathie

Schmerztherapie

(Sommer C. et al. 2013)
  • Obwohl die Enzymersatztherapie selbst bereits häufig zu einer deutlichen Linderung der Schmerzen führt, ist darüber hinaus oft auch die Gabe von Analgetika erforderlich
  • Beispiele für eingesetzte Medikamente:
    • NSAR
    • Antikonvusiva
    • Antidepressiva
    • Opioide
  • Art und Dosierung der Präparate sind individuell an den Schmerzphänotyp, das Vorliegen renaler und kardialer Komorbiditäten sowie die Komedikation anzupassen

Germain DP Fabry disease, Orphanet Journal of Rare Diseases 2010;5:30; www.ojrd.com/content/5/1/30.
Sommer C. et al. Schmerztherapie bei Morbus Fabry. Der Internist 2013; 54: 121-130

4.4 Gibt es bei Morbus Fabry Empfehlungen für eine spezielle Ernährung?

Auch bei Morbus Fabry kann eine gesunde und ausgewogene Ernährung das Wohlbefinden der Patienten steigern. Worauf insbesondere Patienten mit Morbus Fabry achten sollten (Interview mit Dr. Sima Canaan-Kühl, Lysosolutions-Letter Nr. 25):

  • Bei Übelkeit oder Krämpfen: Den Patienten wird empfohlen, ihre Mahlzeiten aufzuteilen und lieber häufiger kleinere Mahlzeiten zu sich zu nehmen. Ebenso sollten sie auf zu fette Nahrungsmittel verzichten.

  • Bei Bluthochdruck oder einer kardialen Beteiligung: Diese Patienten sollten auf eine salzarme Ernährung achten.

  • Bei Nierenerkrankungen: Patienten mit Nierenproblemen können mit einer speziellen Diät in Rücksprache mit dem Arzt selbst viel für ihre Gesundheit tun. Generell stellt für Nierenkranke die vermehrte Aufnahme von Eiweiß eine besondere Belastung dar: Beim Abbau entsteht unter anderem Harnstoff, der über die Niere ausgeschieden werden muss. Dazu ist die kranke Niere nur begrenzt in der Lage. Manche Patienten entwickeln Probleme hinsichtlich des Kaliumspiegels – hier ist es wichtig, auch diesen im Blick zu halten und auf kaliumarme Lebensmittel zu verzichten.

5. Fabry Zentren

5.1 Welche Funktion/Aufgabe haben Fabry Zentren?

Ein Fabry Zentrum zeichnet sich dadurch aus, dass sich Ärzte verschiedener Disziplinen mit Erfahrung im Bereich Morbus Fabry zusammengeschlossen haben, um Fabry Patienten optimal zu betreuen. Multidisziplinäre Fabry Zentren sind überwiegend an Universitätskliniken lokalisiert.

In diesen Experten Zentren wird – falls nicht schon geschehen – die Diagnose gestellt und sodann die Therapie eingeleitet. Bei der Erstvorstellung finden gezielte Untersuchungen bei verschiedenen Fachärzten – vor allem Nephrologen, Kardiologen, Neurologen und ggf. Pädiater – statt, um die Indikation für die Enzymersatztherapie zu stellen und zu entscheiden, welche Begleitmedikation möglicherweise erforderlich ist.

5.2 Wie häufig sollten Verlaufskontrollen bei Morbus Fabry erfolgen?

In jährlichen Abständen stellt sich der Patient im Kompetenzzentrum für Verlaufskontrollen vor, bei denen er wiederum multidisziplinär untersucht und die Therapie bei Bedarf angepasst wird. Die genannten Kern-Disziplinen arbeiten innerhalb der Klinik zudem bei Bedarf mit weiteren für Morbus Fabry relevanten Fachgebieten wie beispielsweise der Gastroenterologie zusammen. Essenziell ist auch die enge Zusammenarbeit zwischen Fabry Zentrum und behandelndem Arzt vor Ort.

Multidisziplinäre Untersuchung im Fabry Zentrum

  • Labor: Untersuchung von Blut und Urin auf allgemeine, aber auch Fabry-spezifische Parameter
  • Nephrologie: Nierensonographie, Nierenfunktionsuntersuchung
  • Kardiologie: EKG, Langzeit-EKG, Echokardiographie
  • Neurologische Untersuchung

5.3 Fabry Zentren in Deutschland

Diese Auflistung ist nicht abschließend. Für die Vollständigkeit wird keine Gewähr übernommen.
Reihenfolge nach Postleitzahl.

Charité - Campus Virchow-Klinik
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologi
e
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Ansprechpartner: Dr. med. Sima Canaan-Kühl (Charité Universitätsmedizin Berlin)
Telefon: (030) 45055-3159 oder -3230
Telefon: (030) 45055 3242 (Sekretariat)
E-Mail: Sima.canaan-kuehl@remove-this.charite.de

Spezialsprechstunde Morbus Fabry
Frau Dr. Jessica Kaufeld 
Medizinische Hochschule Hannover 

Abteilung für Nieren- und Hochdruckkrankheiten 
Carl-Neuberg-Straße 1 
30625 Hannover 
Telefon: 0511 / 532 3000
Mobile: 0176 / 15323018

Centrum für Seltene Erkrankungen (CeSER)
Universitäts-Kinderklinik
Frau Dr. Nesrin Karabul
Alexandrinenstr. 5
44791 Bochum
Telefon: 0234-5092610
Fax: 0234-5092612
E-Mail: n.karabul@remove-this.klinikum-bochum.de

Universitätsklinikum Münster
Medizinische Klinik und Poliklinik D

Albert-Schweitzer-Str. 33
48149 Münster
Ansprechpartner: Univ.-Prof. Dr. Dr. med. Eva Brand, MD, PhD
Telefon: (0251) 83 48746, Fax: (0251) 83 46979
E-Mail: Eva.Brand@remove-this.ukmuenster.de

HSK - Dr. Horst Schmidt Kliniken GmbH
Zentrum für seltene Erkrankungen (ZSE)

Ludwig-Erhard-Strasse 100
65199 Wiesbaden
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Maurizio Scarpa
Dr. med. Christina Lampe
Telefon: (0611) 43 2326
E-Mail: Christina.Lampe@remove-this.hsk-wiesbaden.de

Universitätsklinikum  Würzburg
Zentrum Innere Medizin

Med. Klinik/Nephrologie
Oberdürrbacher Straße
69708 Würzburg
Ansprechpartner: Prof. Dr. med. Christoph Wanner
Telefon: (0931) 201-39301 (Sekretariat)
E-Mail: WannerC@klinik.uni-wuerzburg.de

6. Kontakt

Vorgehen bei einem Morbus Fabry Verdachtsfall – spezifische Diagnostik

  • Besteht der Verdacht auf einen Morbus Fabry, kann ein einfacher Trockenblut-Test Klarheit schaffen.
  • Dieser misst die αGalA-Enzymaktivität mittels Trockenblutkarte. Zusätzlich ist ein genetischer Test möglich, der für die Diagnosesicherung bei Frauen wichtig ist.
  • Die Genzyme GmbH, Deutschland, Teil von Sanofi, unterstützt die Diagnostik-Initiative für lysosomale Speicherkrankheiten von Archimed Life Science GmbH. Daher kann Archimed Ärzten die Trockenblut-Testung kostenfrei anbieten.
  • Nutzen Sie die kostenfreie Service-Hotline 0800 – 11 15 200 zur Bestellung des Trockenblut-Tests.

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