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Ursache unklarer Symptome – ASMD?

Was steckt hinter diesen vielschichtigen Symptomen/Befunden?

Ihr Patient zeigt eine

  • Hepatomegalie,
  • Splenomegalie,
  • Thrombozytopenie und/oder
  • Lungenbeteiligung?

Dahinter könnte sich – sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen – ASMD (Morbus Niemann-Pick Typ A, A/B, B) verbergen. Das lässt sich leicht abklären.


1. ASMD Steckbrief 1,2

ASMD (Acid Sphingomyelinase Deficiency) = saurer Sphingomyelinase-Mangel / saure Sphingomyelinase-Defizienz

ASMD ersetzt die bisher gebräuchlichen Bezeichnung Morbus Niemann-Pick Typ A, A/B und B. Dadurch erfolgt eine eindeutige Abgrenzung gegenüber Niemann-Pick Typ C mit teilweise überlappender Symptomatik, aber anderer Ursache.

Ursache: Genetisch bedingter Mangel an Aktivität des lysosomalen Enzyms saure Sphingomyelinase. Die saure Sphingomyelinase ist unter anderem für die Spaltung von Sphingomyelin verantwortlich.

Folge: Akkumulation von Sphingomyelin sowie weiteren Lipiden in den Lysosomen, insbesondere von Monozyten/Makrophagen und Hepatozyten; ASMD gehört zu den lysosomalen Speicherkrankheiten.

Prävalenz bei der Geburt: 0,4 bis 0,6 pro 100.000 Einwohner

Erkrankungsspektrum (teilweise in Abhängigkeit der Enzymrestaktivität): infantil neuroviszeral (Typ A) – chronisch neuroviszeral (Typ A/B) – chronisch viszeral (Typ B) – mit fließenden Übergängen.

Diagnose: Nachweis der verminderten Enzymaktivität gefolgt von genetischer Untersuchung.

Aktuelle Behandlung: Management der Symptome

Klassifikation ASMD (saure Sphingomyelinase-Defizienz)

Typ A

Verlauf

infantil neuroviszeral

Auftreten

kurz nach Geburt oder in den ersten Lebensmonaten

Klinische Merkmale

Beeinträchtigung mehrerer Organe, schwerwiegende Störung des zentralen Nervensystems. rasches Fortschreiten der Erkrankung

Anzeichem umd Symptome

  • Hepatomegalie
  • Entwicklumgsverzögerung
  • Atemwegsinfekte, Lungenerkrankungen
  • Reizbarkeit
  • Schlafstötungen
  • Zunehmende Muskelschwäche
  • Kirschroter Fleck im Auge

Lebenserwartung

ca. 3 Jahre

Häufige Todesursachen

Lungenerkrankung, Komplikationen durch Blutungen

(Wasserstein 2006, McGovern 2006)

Typ A/B

Verlauf

chronisch neuroviszeral

Auftreten

Säuglingsalter bis Kindheit

Klinische Merkmale

betrifft wie Typ B mehrere Organe, verschlechtert sich langsamer als Typ A, variable Beteiligung des zentralen Nervensystems

Anzeichen und Symptome

  • Hepatomegalie
  • Verzögertes Wachstum und verzögerte Pubertät
  • Fettstoffwechselstörung, Herzklappenerkrankung, Arteriosklerose
  • Thrombozyptonie
  • Lungenerkrankung
  • Lebererkrankung

Lebenserwartung

variiert zwischen Kindes- und frühem Erwachsenenalter

Häufige Todesursachen

Lungenerkrankung, Lebererkrankung

(McGovern 2103, Cox 2018)

Typ B

Verlauf

chronisch viszeral

Auftreten

kann in jedem Alter auftreten

Klinische Merkmale

betrifft mehrere Organe, verschlechtert sich langsamer als Typ A, geringe bis keine Beteiligung des zentralen Nervensystems

Anzeichen und Symptome

  • Hepatomegalie und Splenomegalie
  • Blutungen
  • Lungenerkrankungen
  • Kurzatmigkeit
  • Gelenk- und Gliederschmerzen
  • Osteopenie und Osteoporose
  • Verzögertes Wachstum in der Jugend
  • Thrombozytopenie
  • Fettstoffwechselstörung

Lebenserwartung

Erreichen des Erwachsenenalters

Häufige Todesursachen

Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen

(häufigste Form)
(McGovern 2008,2013, Wassersetin 2004)


2. ASMD Symptome

Milz

Fast alle ASMD-Patienten (> 90 %) weisen eine Splenomegalie als eines der ersten Symptome auf2. Zum Zeitpunkt der Diagnose kann die Milz ein Vielfaches ihres normalen Volumens einnehmen.

Leber

Mehr als 70 % der Patienten zeigen eine Hepatomegalie. Bei Patienten mit Typ A/B oder B kommt es im Verlauf häufig zu einer Fibrosierung der Leber und evtl. auch zu einer Leberzirrhose. Die Transaminasen können als Ausdruck einer eingeschränkten Leberfunktion erhöht sein1,2,10.

Bei Säuglingen oder Kleinkindern kann eine Vergrößerung der Milz und Leber zu einem vorgewölbten Abdomen führen; ältere Patienten berichten möglicherweise über (Ober-)Bauchbeschwerden und/oder Völlegefühl.

Lunge

In der Bildgebung lässt sich bei mehr als acht von zehn Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung nachweisen. Viele Patienten berichten über Kurzatmigkeit; typisch sind zudem häufige, rezidivierende Atemwegsinfekte und Atemwegserkrankungen inklusive Lungenentzündungen. Aufgrund des fortschreitenden Verlusts der Lungenfunktion gehört die Lungenerkrankung zu den Haupttodesursachen bei ASMD1,2.

Blut

Bei mehr als der Hälfte aller Patienten mit ASMD lässt sich eine  Thrombozytopenie nachweisen. Sie kann sich in einer Neigung zu Hämatomen (Blutergüssen) und eine Blutungsneigung äußern (z.B. häufiges Nasenbluten, Menorrhagie, Blutungen nach operativen Eingriffen etc.). Starke Blutungen können auch eine Todesursache bei Patienten mit ASMD sein. Je rund ein Viertel aller Patienten zeigen eine Leukopenie oder eine Anämie2.

Nebst diesen ausgeprägten Symptomen können bei Patienten folgende weitere Beteiligungen auftreten.

Gehirn und Nervensystem

Besonders ASMD Typ A zeichnet sich durch eine schwere Beteiligung des Nervensystems aus: Die neurologische Symptomatik beginnt mit etwa einem halben Jahr; noch vor dem ersten Geburtstag stoppt die Entwicklung, gefolgt von rascher Neurodegeneration. Diese geht mit dem Verlust bereits erworbener Fähigkeiten (Verhalten, Sprache, Fein- und Grobmotorik) einher. Außerdem zeigen sich eine zunehmende Hyporeflexie (reduzierte Reflexe) und Hypotonie (reduzierter Muskeltonus und Muskelkraft)2.

Patienten mit dem intermediären Typ A/B zeigen eine variable neuronale Beteiligung, die langsamer voranschreitet als bei Typ A. Typisch sind eine periphere Neuropathie, eine Ataxie, eine Verzögerung der motorischen Entwicklung sowie Lernschwierigkeiten und/oder Verhaltensänderungen1.

Patienten mit ASMD Typ B dagegen weisen nur eine geringfügige oder gar keine neuronale Beteiligung auf1.

Augen

Bei vielen Patienten mit ASMD Typ A oder Typ A/B tritt im Verlauf ein kirschroter Makulafleck auf1.

Herz und Blutgefäße

Patienten mit ASMD Typ A/B oder B können eine Dyslipidämie aufweisen (erhöhtes LDL-Cholesterin, VLDL-Cholesterin und Triglyzeride; erniedrigtes HDL-Cholesterin). Dies kann eine Arteriosklerose und frühe Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung begünstigen. Ein Teil der Patienten weist eine Herzklappenerkrankung auf1.

Knochen und Gelenke

Zahlreiche Patienten mit chronischen Verläufen von ASMD berichten über Knochenschmerzen und Gelenkschmerzen. Typisch sind auch eine reduzierte Knochendichte und pathologische Frakturen1.

Magen und Verdauungssystem

Viele Patienten mit ASMD Typ A/B oder B leiden an Bauchschmerzen, Durchfall und/oder Erbrechen1.

Wachstum und Entwicklung

Typisch für Kinder mit ASMD ist eine Wachstumsverzögerung. Häufig beobachtet werden außerdem eine Entwicklungsverzögerung, verzögerte Pubertät sowie ein Verlust der Mobilität und Koordination2.

Chronische Müdigkeit

Regelmäßig berichten Patienten mit ASMD über chronische Müdigkeit und Fatigue. Dies schränkt die Teilhabe am Leben, abgesehen von den beschriebenen körperlichen Symptomen, weiter ein.

Cave: Nicht bei jedem Patienten sind alle Manifestationen gleich stark ausgeprägt; manche können auch zeitlich versetzt auftreten oder fehlen. Daher sollte auch bei Patienten, die lediglich einen Teil der Symptome aufweisen, ASMD in Erwägung gezogen werden.


3. Diagnostik ASMD
(Niemann-Pick Typ A, A/B, B)

Eine frühe Diagnose und Management der Symptome können dazu beitragen, Unsicherheiten zu beseitigen und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern1,9.

Verdacht auf ASMD unkompliziert mit Trockenbluttest abklären

Für ASMD ist ein einfacher Trockenbluttest verfügbar, der die Enzymaktivität der sauren Sphinomyelinase misst. Aus derselben Trockenblutkarte können auch der Biomarker Lyso-SPM gemessen sowie das SMPD1-Gen hinsichtlich Varianten untersucht werden.

Neben einem Mono-Test für ASMD existiert auch ein Multitest, mit dem zusätzlich auf Morbus Gaucher und LAL-D getestet werden kann, welche eine teilweise überlappende Symptomatik aufweisen.

Mögliche Differentialdiagnosen von ASMD (Niemann-Pick Typ A, A/B, B)


4. Kontakt

Vorgehen bei einem ASMD Verdachtsfall – spezifische Diagnostik

  • Besteht der Verdacht auf ASMD, kann ein einfacher Trockenbluttest Klarheit schaffen.
  • Dieser misst die saure Sphingomyelinase-Enyzmaktivität mittels Trockenblutkarte. Zusätzlich ist ein genetischer Test möglich, der für die Diagnosesicherung wichtig ist.
  • Mehr Informationen zur Trockenbluttestung und Informationen zur Bestellung des Tests erhalten Sie im Rahmen der Diagnostik-Initiative der Archimed Life Science GmbH. 
  • Bei positivem Befund auf ASMD empfiehlt sich die Kontaktaufnahme mit einem Kompetenzzentrum für ASMD

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Sie sind Arzt und haben Interesse noch weitere medizinische Informationen zur Erkrankung ASMD (Niemann-Pick A, A/B, B) zu erhalten? Dann melden Sie sich bei unserer Rare Disease University an.


Literatur: 1.McGovern MM et al. Genet Med 2017; 19: 967-974 2.McGovern MM et al. Orphanet J Rare Dis 2017; 12: 41 3.Wasserstein MP, University of Washington, Seattle, 2006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1370/ 4.McGovern MM et al. Neurology 2006; 66: 228-232 5.McGovern MM et al. Genet Med 2013; 15: 618-623 6.Cox GF et al. JIMD Rep 2018; 41: 119-129 7.McGovern MM et al. Pediatrics 2008; 122: e341-e349 8.Wasserstein MP et al. Pediatrics 2004; 114: e672-e677 9.Henderson SL et al. Am J Med Genet A 2009; 149A: 2430-2436 10.Wasserstein M et al. Mol Genet Metab 2019; 126: 98-105 11.Grabowski GA et al. Eur J Pediatr 2004; 163: 58-66 12.Larson RA, Anastasi J. Acute lymphoblastic leukemia: clinical presentation, diagnosis, and classification. In: Estey EH, Faderl SH, Kantarjian HM, eds. Hematologic Malignancies: Acute Leukemias. Heidelberg, Germany: Springer- Verlag; 2008: 109-118 13.Freedman A. Am J Hematol 2018; 93: 296-305 14.Shankland KR et al. Lancet 2012; 380: 848-857 15.Liang JT. Hepatology 2009; 49: S13-S21 16.Watson RDS et al. BMJ 2000; 320: 236-239 17.Kobelska-Dubiel N et al. Prz Gastroenterol 2014; 9: 136-141 18.Naehrig S et al. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 564-574

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