Mukopolysaccharidosen (MPS) im Überblick

Mukopolysaccharidosen (MPS), wie z. B. Mukopolysaccharidose Typ 1 (MPS I), gehören zur Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten (LSD, lysosomal storage disorders). LSD zählen zu den seltenen Erkrankungen. Insgesamt sind über 50 verschiedene LSD beschrieben. Dabei handelt es sich um Stoffwechselstörungen genetischen Ursprungs, die durch einen Mangel oder eine Defizienz von lysosomalen Enzymen verursacht werden. Hier erhalten Sie einen Überblick zu der Definition, der Vererbung und den Unterschieden zwischen den einzelnen Formen der Mukopolysaccharidosen.

Lysosomen spielen eine zentrale Rolle beim Abbau von zellulären Substraten. Der Abbau dieser Substrate wird von spezifischen lysosomalen Enzymen übernommen. Bei den Mukopolysaccharidosen sind bestimmte lysosomale Enzyme durch Mutationen nicht mehr oder nur noch eingeschränkt funktionsfähig. Infolge kommt es zu einer Akkumulation der entsprechenden Substrate in den Lysosomen, da diese durch die verminderte oder fehlende Enzymaktivität nicht mehr abgebaut werden können. Die Akkumulation der Substrate zeigt sich auf zellulärer Ebene durch eine Vergrößerung und Anreicherung von Lysosomen (Abb. 1) (Platt 2012, Sun 2018).

Die Akkumulation der Substrate in den Lysosomen führt zunächst zu Zellschäden, die sich dann zu Gewebe- und in der Folge zu Organschäden ausweiten. Im Verlauf führen diese Veränderungen bei den Patienten zunehmend zu Symptomen (Abb. 2). Je nach Regenerationsfähigkeit des betroffenen Gewebes bzw. Organs sind diese Schäden zunehmend irreversibel. Um dies zu vermeiden, kommt einer möglichst frühen Diagnose und Therapie eine entscheidende Bedeutung zu (Clarke 2008, Sun 2018).

Glykosaminoglykane (GAG), früher auch als Mukopolysaccharide bezeichnet, sind komplexe Zuckermoleküle, deren Anreicherung der Erkrankungsgruppe der Mukopolysaccharidosen ihren Namen verleihen. Es gibt verschiedene Glykosaminoglykane, die zudem nicht in allen Organen und Geweben in gleichem Umfang vorkommen. Dies erklärt zum Teil auch die Unterschiede im klinischen Erscheinungsbild dieser Erkrankungen. Beispiele sind Dermatansulfat, Heparansulfat, Keratinsulfat, Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure. Sie kommen physiologisch in zahlreichen Geweben wie der Haut, dem Bindegewebe, der Hornhaut sowie in weiteren Organen vor und übernehmen dort wichtige Funktionen. So dienen sie u. a. als strukturelle Komponente der extrazellulären Matrix oder sind als Signalmoleküle an der Modulation verschiedener zellulärer Prozesse beteiligt, wie z. B. Zellteilung, Zelldifferenzierung, Wachstum oder Zell-Zell-Kommunikation. So liegt es nahe, dass bei einer pathologischen Akkumulation dieser Mukopolysaccharide im Falle der MPS-Erkrankung die genannten Funktionen gestört sein können. Welches Glykosaminoglykan sich ansammelt, ist abhängig von dem spezifischen Enzym, das in seiner Funktion beeinträchtigt ist oder gänzlich fehlt (Abb. 3). Daraus ergeben sich dann die jeweils charakteristischen klinischen Merkmale, die aus der Akkumulation der jeweiligen Substrate entstehen (Clarke 2008, Sun 2018).

Abhängig vom angereicherten Glykosaminoglykan und dem zugrundeliegenden Enzymdefekt unterscheidet man bei den Mukopolysaccharidosen zwischen verschiedenen Krankheitsformen. Insgesamt sind elf verschiedene Enzymdefizienzen bekannt, die zu sieben verschiedenen MPS-Formen führen. Die Symptome einiger MPS-Formen sind sich sehr ähnlich und überlappen (Tab. 1). So ist es teilweise schwierig, die einzelnen MPS-Formen anhand der Symptomatik zu unterscheiden. Zu den Ausnahmen zählen jedoch MPS III und MPS IV. Bei MPS III liegen vorwiegend neurologische Symptome vor und MPS IV zeichnet sich durch das Vorliegen der charakteristischen hypermobilen Gelenke aus (Coutinho 2012, Muenzer 2011, Natowicz 1996).

Mukopolysaccharidosen treten mit einer Inzidenz von etwa 1:28:000 auf; am häufigsten davon MPS III, am seltensten MPS IX (Baehner 2005, Muenzer 2011). Ein Überblick zu den einzelnen MPS-Formen finden Sie in Tabelle 1.

Die meisten MPS-Formen werden autosomal rezessiv vererbt. Eine Ausnahme bei der Vererbung ist MPS II. Diese MPS-Form wird X-chromosomal-rezessiv vererbt und betrifft daher fast ausschließlich Jungen (Muenzer 2011).

Beim autosomal-rezessiven Erbgang bedeutet das, dass ein mutiertes Allel auf beiden Chromosomen vorliegen muss, damit die Erkrankung manifest wird. Bei gesunden Eltern, die jeweils ein mutiertes Allel aufweisen und somit Träger für MPS I sind, erkranken die Nachkommen mit einer Wahrscheinlichkeit von 25% (Abb. 4).

Quellenverweise

Baehner F et al. J Inherit Metab Dis 2005;28(6):1011-1017
Clarke LA et al. JIEMS 2018;6:2326409818800346
Clarke LA. Expert Rev Mol Med 2008;10:e1
Clarke LA et al. Molecular Genetics and Metabolism 2016;117(2):217
Clarke LA et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015;29(2):219-235
Coutinho MF et al. Biochem Res Int 2012;2012:16
de Almeida-Barros RQ et al. Quintessence Int 2012;43(3):e32-38
Galimberti C et al. Italian Journal of Pediatrics 2018;44(2):133
Kiykim E et al. JIMD Reports 2016;25:21-24
Lampe C. Thieme Praxis Report 2016;8:1-16
Meikle PJ et al. Jama 1999;281(3):249-254
Moore D et al. Orphanet J Rare Dis 2008;3:24
Muenzer J. Rheumatology (Oxford) 2011;50 Suppl 5:v4-12
Natowicz MR et al. N Engl J Med 1996;335(14):1029-1033
Neufeld E et al. (Hrsg.). McGraw-Hill, New York, 2001;3421-3452
Pinto R et al. Eur J Hum Genet 2004;12(2):87-92
Platt FM et al. The Journal of cell biology 2012;199(5):723-734
Poorthuis BJ et al. Hum Genet 1999;105(1-2):151-156
Scarpa M et al. Mol Genet Metab 2017;122s:55-61
Sun A. Ann Transl Med 2018;6(24):476
Tomatsu S et al. J Clin Med 2019;8(9)
Tomatsu S et al. Molecular Genetics and Metabolism 2018;123(2):S140-S141
Tran MC et al. Pediatr Dermatol 2016;33(6):594-601
Wolfberg J et al. Diagnostics (Basel) 2020;10(8)
Wraith JE et al. Eur J Pediatr 2008;167(3):267-277

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