Zusammenfassung
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Die Mukopolysaccharidosen gehören zur Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten.
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Die Ursache ist eine genetisch bedingte Fehlfunktion eines lysosomalen Enzyms.
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Mukopolysaccharidosen sind progrediente Erkrankungen.
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Es werden 7 verschiedene Formen der Mukopolysaccharidose unterschieden.
Mukopolysaccharidosen (MPS), wie z. B. Mukopolysaccharidose Typ 1 (MPS I), gehören zur Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten (LSD, lysosomal storage disorders). LSD zählen zu den seltenen Erkrankungen. Insgesamt sind über 50 verschiedene LSD beschrieben. Dabei handelt es sich um Stoffwechselstörungen genetischen Ursprungs, die durch einen Mangel oder eine Defizienz von lysosomalen Enzymen verursacht werden. Hier erhalten Sie einen Überblick zu der Definition, der Vererbung und den Unterschieden zwischen den einzelnen Formen der Mukopolysaccharidosen.
MPS – Lysosomen im Zentrum des Geschehens
Über MPS
Mukopolysaccharidosen sind chronisch progrediente Erkrankungen (Clarke 2008).
Lysosomen spielen eine zentrale Rolle beim Abbau von zellulären Substraten. Der Abbau dieser Substrate wird von spezifischen lysosomalen Enzymen übernommen. Bei den Mukopolysaccharidosen sind bestimmte lysosomale Enzyme durch Mutationen nicht mehr oder nur noch eingeschränkt funktionsfähig. Infolge kommt es zu einer Akkumulation der entsprechenden Substrate in den Lysosomen, da diese durch die verminderte oder fehlende Enzymaktivität nicht mehr abgebaut werden können. Die Akkumulation der Substrate zeigt sich auf zellulärer Ebene durch eine Vergrößerung und Anreicherung von Lysosomen (Abb. 1) (Platt 2012, Sun 2018).
Mukopolysaccharidosen sind chronisch progrediente Erkrankungen (Clarke 2008).
Die Akkumulation der Substrate in den Lysosomen führt zunächst zu Zellschäden, die sich dann zu Gewebe- und in der Folge zu Organschäden ausweiten. Im Verlauf führen diese Veränderungen bei den Patienten zunehmend zu Symptomen (Abb. 2). Je nach Regenerationsfähigkeit des betroffenen Gewebes bzw. Organs sind diese Schäden zunehmend irreversibel. Um dies zu vermeiden, kommt einer möglichst frühen Diagnose und Therapie eine entscheidende Bedeutung zu (Clarke 2008, Sun 2018).
Mukopolysaccharidosen – Akkumulation von Glykosaminoglykanen (GAG)
Glykosaminoglykane (GAG), früher auch als Mukopolysaccharide bezeichnet, sind komplexe Zuckermoleküle, deren Anreicherung der Erkrankungsgruppe der Mukopolysaccharidosen ihren Namen verleihen. Es gibt verschiedene Glykosaminoglykane, die zudem nicht in allen Organen und Geweben in gleichem Umfang vorkommen. Dies erklärt zum Teil auch die Unterschiede im klinischen Erscheinungsbild dieser Erkrankungen. Beispiele sind Dermatansulfat, Heparansulfat, Keratinsulfat, Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure. Sie kommen physiologisch in zahlreichen Geweben wie der Haut, dem Bindegewebe, der Hornhaut sowie in weiteren Organen vor und übernehmen dort wichtige Funktionen. So dienen sie u. a. als strukturelle Komponente der extrazellulären Matrix oder sind als Signalmoleküle an der Modulation verschiedener zellulärer Prozesse beteiligt, wie z. B. Zellteilung, Zelldifferenzierung, Wachstum oder Zell-Zell-Kommunikation. So liegt es nahe, dass bei einer pathologischen Akkumulation dieser Mukopolysaccharide im Falle der MPS-Erkrankung die genannten Funktionen gestört sein können. Welches Glykosaminoglykan sich ansammelt, ist abhängig von dem spezifischen Enzym, das in seiner Funktion beeinträchtigt ist oder gänzlich fehlt (Abb. 3). Daraus ergeben sich dann die jeweils charakteristischen klinischen Merkmale, die aus der Akkumulation der jeweiligen Substrate entstehen (Clarke 2008, Sun 2018).
Manche MPS-Formen ähneln sich in ihrer Symptomatik und sind, vor allem anfangs, klinisch schwer voneinander zu unterscheiden.
Es werden sieben MPS-Formen unterschieden
Manche MPS-Formen ähneln sich in ihrer Symptomatik und sind, vor allem anfangs, klinisch schwer voneinander zu unterscheiden.
Abhängig vom angereicherten Glykosaminoglykan und dem zugrundeliegenden Enzymdefekt unterscheidet man bei den Mukopolysaccharidosen zwischen verschiedenen Krankheitsformen. Insgesamt sind elf verschiedene Enzymdefizienzen bekannt, die zu sieben verschiedenen MPS-Formen führen. Die Symptome einiger MPS-Formen sind sich sehr ähnlich und überlappen (Tab. 1). So ist es teilweise schwierig, die einzelnen MPS-Formen anhand der Symptomatik zu unterscheiden. Zu den Ausnahmen zählen jedoch MPS III und MPS IV. Bei MPS III liegen vorwiegend neurologische Symptome vor und MPS IV zeichnet sich durch das Vorliegen der charakteristischen hypermobilen Gelenke aus (Coutinho 2012, Muenzer 2011, Natowicz 1996).
Mukopolysaccharidosen treten mit einer Inzidenz von etwa 1:28:000 auf; am häufigsten davon MPS III, am seltensten MPS IX (Baehner 2005, Muenzer 2011). Ein Überblick zu den einzelnen MPS-Formen finden Sie in Tabelle 1.
MPS-Formen | MPS I | MPS II | MPS III | MPS IV | MPS VI | MPS VII | MPS IX |
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Klinische Manifestationen
| Schwere und attenuierte Verlaufsformen:
| Verlaufsformen mit/ohne ZNS-Beteiligung
| Neurologische Symptome stehen im Vordergrund
| Typ A: Spektrum leichter bis schwerer Verläufe
| Spektrum leichter bis schwerer Verläufe.
| Breites Spektrum schwerer Verläufe
| Weltweit nur 4 Fälle beschrieben
|
ZNS-Beteiligung
| M. Hurler: Ja. Schwere kognitive Dysfunktionen mit Verlust des bereits Erlernten, M. Hurler-Scheie: (Ja) Kognitive Beeinträchtigungen möglich, aber leichter.
| Neuronopathischer Verlauf: Ja. Kognitive Dysfunktionen mit Verlust des bereits Erlernten, Verhaltensauffälligkeiten, epileptische Anfälle,
| Ja. Zunehmende Entwicklungsverzögerungen, Verhaltensstörungen, Verlust des bereits Erlernten, | Nein. Normale Intelligenz | Nein. Normale Intelligenz | Ja. Mittelschwere bis schwere geistige Behinderung, Verlust des bereits Erlernten, epileptische Anfälle | |
Kopf und Gesicht | Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie, Makroglossie, | Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie, Makroglossie, | Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie im späteren Verlauf erkennbar,
| Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie,
| Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie, Makroglossie, | Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie
| |
Auge & Ohren
| Hornhauttrübung,
| Keine Hornhauttrübung,
| Hornhauttrübung,
| Hornhauttrübung,
| Hornhauttrübung,
| Hornhauttrübung,
| |
Atemwege und Lunge | Verengte Atemwege und rezidivierende Infekte | Verengte Atemwege und rezidivierende Infekte | Verengte Atemwege und rezidivierende Infekte | Verengte Atemwege und rezidivierende Infekte | Verengte Atemwege und rezidivierende Infekte | ||
Skelettal | Dysostosis multiplex u.a. | Ähnlich MPS I: | Dysostosis multiplex | Dysostosis multiplex u.a. Wirbelsäulenveränderungen (Gibbus, Skoliose, Kyphose) | Dysostosis multiplex u.a. zunehmende Gelenkversteifungen und
| Dysostosis multiplex u.a. Skelettveränderungen mit zunehmenden Gelenkversteifungen, | Gelenk- und skelettale |
Viszeral | Hepatosplenomegalie, | Hepatosplenomegalie, | Hepatosplenomegalie | Hepatosplenomegalie, | Hepatosplenomegalie, | Hepatomegalie, | |
Herz | Klappenvitien | Klappenvitien | Klappenvitien | Klappenvitien | Klappenvitien | ||
Haut | Verdickte Haut | Hautveränderungen (Peau d’Orange) | Verdickte Haut | Verdickte Haut | |||
Betroffenes lysosomales Enzym | α-L-Iduronidase | Iduronat-2-Sulfatase | Typ A: | Typ A: | Arylsulfatase B | ß-Glukuronidase | Hyaluronidase |
Gespeichertes Substrat | Dermatansulfat, Heparansulfat | Dermatansulfat, Heparansulfat | Heparansulfat | Typ A: Keratansulfat, Chondroitinsulfat
| Dermatansulfat, | Dermatansulfat, | Hyaluronsäure |
Erbgang | Autosomal-rezessiv | X-chromosomal | Autosomal-rezessiv | Autosomal-rezessiv | Autosomal-rezessiv | Autosomal-rezessiv | Autosomal-rezessiv |
Prävalenz | 1:75.000 bis 1:100.000 | 1:92:000 bis 1:146.000 | Je nach Typ A–D:
| Je nach Typ A/B:
| 1:235.000 bis 1:238.000 | 1:416.000 bis 1:2.111.000 | Sehr selten, bisher 4 Patienten weltweit beschrieben |
Quellen | (Clarke 2018, Clarke 2015, Coutinho 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Moore 2008, Muenzer 2011, Pinto 2004, Poorthuis 1999, Scarpa 2017, Tomatsu 2018, Tran 2016, Wolfberg 2020) | (Clarke 2018, Clarke 2015, Coutinho 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Muenzer 2011, Pinto 2004, Poorthuis 1999, Scarpa 2017, Tomatsu 2019, Tomatsu 2018, Wolfberg 2020, Wraith 2008) | (Coutinho 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Muenzer 2011, Pinto 2004, Poorthuis 1999, Scarpa 2017, Tomatsu 2018, Wolfberg 2020) | Clarke 2015, Coutinho 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Muenzer 2011, Pinto 2004, Poorthuis 1999, Tomatsu 2018, Tran 2016, Wolfberg 2020) | (Clarke 2018, Clarke 2015, Coutinho 2012, de Almeida-Barros 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Muenzer 2011, Pinto 2004, Poorthuis 1999, Tomatsu 2019, Tomatsu 2018, Tran 2016, Wolfberg 2020) | (Clarke 2018, Clarke 2015, Coutinho 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Muenzer 2011, Poorthuis 1999, Tomatsu 2018, Tran 2016, Wolfberg 2020) | (Kiykim 2016, Lampe 2016, Muenzer 2011, Natowicz 1996) |
MPS-Formen | MPS I | MPS II | MPS III | MPS IV | MPS VI | MPS VII | MPS IX |
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Klinische Manifestationen
| Schwere und attenuierte Verlaufsformen: M. Hurler: Schwerer Verlauf mit schneller Progression und Tod in der Kindheit M. Hurler-Scheie: intermediärer Phänotyp, langsamere Progression mit verringerter Lebenserwartung (< 30 Jahre) M. Scheie: attenuierter Phänotyp, Symptome treten später und deutlich abgeschwächt auf. Lebenserwartung: Erwachsenenalter | Verlaufsformen mit/ohne ZNS-Beteiligung Nicht-neuronopathischer Verlauf: milde Symptomausprägung, Lebensspanne 20-60 Jahre | Neurologische Symptome stehen im Vordergrund
| Typ A: Spektrum leichter bis schwerer Verläufe | Spektrum leichter bis schwerer Verläufe. | Breites Spektrum schwerer Verläufe | Weltweit nur 4 Fälle beschrieben |
ZNS-Beteiligung
| M. Hurler: Ja. Schwere kognitive Dysfunktionen mit Verlust des bereits Erlernten, M. Hurler-Scheie: (Ja) Kognitive Beeinträchtigungen möglich, aber leichter. M. Scheie: Nein. Normale Intelligenz | Neuronopathischer Verlauf: Ja. Kognitive Dysfunktionen mit Verlust des bereits Erlernten, Verhaltensauffälligkeiten, epileptische Anfälle, Nicht-neuronopathischer Verlauf: | Ja. Zunehmende Entwicklungsverzögerungen, Verhaltensstörungen, Verlust des bereits Erlernten, | Nein. Normale Intelligenz | Nein. Normale Intelligenz | Ja. Mittelschwere bis schwere geistige Behinderung, Verlust des bereits Erlernten, epileptische Anfälle | |
Kopf und Gesicht | Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie, Makroglossie, | Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie, Makroglossie, | Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie im späteren Verlauf erkennbar,
| Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie,
| Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie, Makroglossie, | Vergrößerter Kopfumfang, Gesichtsdysmorphie
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Auge & Ohren
| Hornhauttrübung, | Keine Hornhauttrübung, | Hornhauttrübung, | Hornhauttrübung, | Hornhauttrübung, | Hornhauttrübung, | |
Atemwege und Lunge | Verengte Atemwege und rezidivierende Infekte | Verengte Atemwege und rezidivierende Infekte | Verengte Atemwege und rezidivierende Infekte | Verengte Atemwege und rezidivierende Infekte | Verengte Atemwege und rezidivierende Infekte | ||
Skelettal | Dysostosis multiplex u.a. | Ähnlich MPS I: | Dysostosis multiplex | Dysostosis multiplex u.a. | Dysostosis multiplex u.a.
| Dysostosis multiplex u.a. Skelettveränderungen mit zunehmenden Gelenkversteifungen, | Gelenk- und skelettale |
Viszeral | Hepatosplenomegalie, | Hepatosplenomegalie, | Hepatosplenomegalie, | Hepatosplenomegalie, | Hepatosplenomegalie, | Hepatomegalie, | |
Herz | Klappenvitien | Klappenvitien | Klappenvitien | Klappenvitien | Klappenvitien | ||
Haut | Verdickte Haut | Hautveränderungen (Peau d’Orange) | Verdickte Haut | Verdickte Haut | |||
Betroffenes lysosomales Enzym | α-L-Iduronidase | Iduronat-2-Sulfatase | Typ A: | Typ A: | Arylsulfatase B | ß-Glukuronidase | Hyaluronidase |
Gespeichertes Substrat | Dermatansulfat, Heparansulfat | Dermatansulfat, Heparansulfat | Heparansulfat | Typ A: Keratansulfat, Chondroitinsulfat | Dermatansulfat, | Dermatansulfat, | Hyaluronsäure |
Erbgang | Autosomal-rezessiv | X-chromosomal | Autosomal-rezessiv | Autosomal-rezessiv | Autosomal-rezessiv | Autosomal-rezessiv | Autosomal-rezessiv |
Prävalenz | 1:75.000 bis 1:100.000 | 1:92:000 bis 1:146.000 | Je nach Typ A–D: | Je nach Typ A/B: | 1:235.000 bis 1:238.000 | 1:416.000 bis 1:2.111.000 | Sehr selten, bisher 4 Patienten weltweit beschrieben |
Quellen | (Clarke 2018, Clarke 2015, Coutinho 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Moore 2008, Muenzer 2011, Pinto 2004, Poorthuis 1999, Scarpa 2017, Tomatsu 2018, Tran 2016, Wolfberg 2020) | (Clarke 2018, Clarke 2015, Coutinho 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Muenzer 2011, Pinto 2004, Poorthuis 1999, Scarpa 2017, Tomatsu 2019, Tomatsu 2018, Wolfberg 2020, Wraith 2008) | (Coutinho 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Muenzer 2011, Pinto 2004, Poorthuis 1999, Scarpa 2017, Tomatsu 2018, Wolfberg 2020) | Clarke 2015, Coutinho 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Muenzer 2011, Pinto 2004, Poorthuis 1999, Tomatsu 2018, Tran 2016, Wolfberg 2020) | (Clarke 2018, Clarke 2015, Coutinho 2012, de Almeida-Barros 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Muenzer 2011, Pinto 2004, Poorthuis 1999, Tomatsu 2019, Tomatsu 2018, Tran 2016, Wolfberg 2020) | (Clarke 2018, Clarke 2015, Coutinho 2012, Galimberti 2018, Lampe 2016, Meikle 1999, Muenzer 2011, Poorthuis 1999, Tomatsu 2018, Tran 2016, Wolfberg 2020) | (Kiykim 2016, Lampe 2016, Muenzer 2011, Natowicz 1996) |
Tabelle 1: Überblick der verschiedenen MPS-Formen.
Mukopolysaccharidosen sind Erbkrankheiten
Die meisten MPS-Formen werden autosomal rezessiv vererbt. Eine Ausnahme bei der Vererbung ist MPS II. Diese MPS-Form wird X-chromosomal-rezessiv vererbt und betrifft daher fast ausschließlich Jungen (Muenzer 2011).
Beim autosomal-rezessiven Erbgang bedeutet das, dass ein mutiertes Allel auf beiden Chromosomen vorliegen muss, damit die Erkrankung manifest wird. Bei gesunden Eltern, die jeweils ein mutiertes Allel aufweisen und somit Träger für MPS I sind, erkranken die Nachkommen mit einer Wahrscheinlichkeit von 25% (Abb. 4).
Betrachten Sie die Vielfalt der Symptome bei MPS I anhand der folgenden Kasuistiken
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Quellenverweise
Baehner F et al. J Inherit Metab Dis 2005;28(6):1011-1017
Clarke LA et al. JIEMS 2018;6:2326409818800346
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Clarke LA et al. Molecular Genetics and Metabolism 2016;117(2):217
Clarke LA et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015;29(2):219-235
Coutinho MF et al. Biochem Res Int 2012;2012:16
de Almeida-Barros RQ et al. Quintessence Int 2012;43(3):e32-38
Galimberti C et al. Italian Journal of Pediatrics 2018;44(2):133
Kiykim E et al. JIMD Reports 2016;25:21-24
Lampe C. Thieme Praxis Report 2016;8:1-16
Meikle PJ et al. Jama 1999;281(3):249-254
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Muenzer J. Rheumatology (Oxford) 2011;50 Suppl 5:v4-12
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Neufeld E et al. (Hrsg.). McGraw-Hill, New York, 2001;3421-3452
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