Diagnostik bei der Mukopolysaccharidose Typ 1 (MPS I)

Sie vermuten, dass hinter den Symptomen eines Patienten eine Mukopolysaccharidose Typ 1 (MPS I) stecken könnte? Dann sollten Sie schnell handeln, denn eine möglichst frühzeitige Diagnose ist bei einer Erkrankung wie MPS I sehr wichtig. Hier erfahren Sie, welche Möglichkeiten es gibt, um den Verdacht zu bestätigen oder auszuschließen, und wie Sie vorgehen können.

Aufgrund der großen Variabilität der zumeist unspezifischen Symptome wird die Diagnose MPS I häufig mit großer Verzögerung gestellt. In dieser Zeit schreitet die Erkrankung weiter voran, irreversible Organschädigungen können eine Folge sein. Eine aktuelle Auswertung zeigt, dass durchschnittlich mehr als vier Facharztbesuche notwendig sind, bis die korrekte Diagnose MPS I gestellt wird. Besonders wichtig und zeitkritisch ist die Diagnose der schwersten Verlaufsform Morbus Hurler, da eine Stammzelltransplantation in den ersten beiden Lebensjahren zum Erhalt der geistigen Fähigkeiten beitragen kann. Herausfordernd sind aber auch die attenuierten Verlaufsformen: Hier dauert es im Schnitt mehr als zwei (Morbus Hurler-Scheie) bzw. vier (Morbus Scheie) Jahre bis nach einer Erstmanifestation die Diagnose gestellt wird. Durch eine rasche Testung nach dem Auftreten von verdächtigen Symptomen kann die Diagnose MPS I schnell gestellt werden und der Patient zur weiteren Versorgung an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden (Beck 2014, Bruni 2016, Muenzer 2011).

Viele Patienten sind mehrere Jahre von Facharzt zu Facharzt unterwegs, ehe die korrekte Diagnose gestellt wird. Um eine solche Odyssee frühzeitig zu beenden oder eine Erkrankung wie MPS I auszuschließen, sollte bei einer Kombination mehrerer unspezifischer Symptome eine zeitnahe Abklärung erfolgen.

Informationen über die Symptome und Hinweise, sowie zielführende Fragen zur Diagnosestellung finden Sie hier.

Ursache für eine MPS I sind Mutationen im Gen IDUA (Genlocus 4p16.3), welches für die α-L-Iduronidase (EC 3.2.1.76) kodiert. Die Mutationen führen zu einem vollständigen oder partiellen Funktionsverlust des Enzyms und somit zu einer verringerten Enzymaktivität. Dadurch können insbesondere die Glykosaminoglykane (GAG, früher als Mukopolysaccharide bezeichnet) Dermatan- und Heparansulfat nicht mehr (vollständig) abgebaut werden und es kommt zu einer GAG-Akkumulation (Beck 2011).

Mittels spezifischer Labordiagnostik kann nun einerseits die Akkumulation der GAG im Urin, vor allem aber die Enzymaktivität der α-L-Iduronidase oder das Vorliegen von Mutationen im IDUA-Gen analysiert werden.

Vor allem in der Vergangenheit erfolgte als erste Abklärung bei Verdacht auf eine Mukopolysaccharidose die Bestimmung des Glykosaminoglykan (GAG)-Gehalt im Urin (vorzugsweise im 24h-Urin).

Die Auswertung der Urinanalyse kann Aufschluss darüber geben, ob eine der 7 Formen der Mukopolysaccharidose vorliegt, ggf. auch welche. In den meisten Fällen sind die GAG-Konzentrationen erhöht, jedoch ist das Verfahren fehleranfällig und insbesondere bei den attenuierten Formen sowie mit zunehmendem Alter kann der Befund auch unauffällig sein. Die GAG-Analyse dient daher nicht zum sicheren Ausschluss einer Mukopolysaccharidose (Filocamo 2018).

Für eine eindeutige Diagnose ist daher die Bestimmung der spezifischen Enzymaktivität – bei MPS I also der α-L-Iduronidase – essenziell.

Besteht ein klinischer Verdacht auf eine MPS I kann ein Enzymtest zum Nachweis einer verminderten Aktivität der α-L-Iduronidase die Diagnose MPS I bestätigen oder ausschließen. Ist die Enzymaktivität auffällig verringert, sollte eine genetische Analyse des IDUA-Gens erfolgen, um die Diagnose MPS I weiter zu sichern (Lampe 2016).

Die Enzymaktivität wird zumeist im Blut gemessen. Hier bietet sich die Nutzung eines Trockenbluttests (auch Dried Blood Spot, DBS) an, da dieser Test leicht in die Praxisroutine integrierbar ist und eine zuverlässige Diagnostik von lysosomalen Speicherkrankheiten ermöglicht. Der Trockenbluttest kann einfach per Post an das Labor verschickt werden und bedarf keiner aufwändigen Logistik.

Die wesentlichen Schritte des Tests umfassen die Entnahme von Blut (entweder Kapillarblut, z. B. aus Fingerbeere, Ferse oder Ohrläppchen, oder venöses EDTA-Blut), von dem je ein Tropfen auf die Testfelder der bereitgestellten Testkarte getropft wird (Abb. 1). Nach dem Auftragen müssen die Tropfen bei Raumtemperatur vollständig trocknen (mind. 2 Stunden). Anschließend erfolgt der Versand an das Labor.

Informationen zur Handhabung eines Trockenbluttests finden Sie hier: https://www.lysosolutions.de/fachkreise/diagnostik-initiative.

Da die verschiedenen MPS-Formen klinisch überlappende Symptomatiken aufweisen, empfiehlt sich zur breiteren Abklärung die Nutzung von Enzympanels. Ein solcher Trockenbluttest, der zusätzlich zu MPS I über eine spezifische Stufendiagnostik auch die Mukopolysaccharidosen II, IIIb, IVa, VI und VII erfasst, ist über die Diagnostik-Initiative der Archimed Life Science GmbH  verfügbar.

Liegt eine verringerte Enzymaktivität vor, sollte eine bestätigende Genanalyse durchgeführt werden. Sie erlaubt eine bessere genetische Beratung und häufig eine genauere Zuordnung zu den Verlaufsformen. Eine solche Genanalyse ist meist über dieselbe Trockenblutprobe möglich und erfordert, je nach Labor, keine weitere Blutentnahme. Bei positivem Befund sollte eine Verdachtsabklärung auch bei symptomatischen Geschwistern oder anderen Familienmitgliedern in Erwägung gezogen werden, um eine frühe Diagnose zu ermöglichen.

Quellenverweise

Beck M. Mukopolysaccharidose Typ 1. 2011. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=de&Expert=579, abgerufen am: 04.12.2020
Beck M et al. Genet Med 2014;16(10):759-765
Bruni S et al. Mol Genet Metab Rep 2016;8:67-73
Filocamo M et al. Italian Journal of Pediatrics 2018;44(2):129
Lampe C. Thieme Praxis Report 2016;8:1-16
Muenzer J. Rheumatology (Oxford) 2011;50 Suppl 5:v4-12